Leucemia linfoblastica acuta recidivante/refrattaria, nuovo ABC di trattamento

La chemioterapia stratificata secondo il rischio ha indubbiamente migliorato la prognosi per i pazienti pediatrici e adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA).  Tuttavia, una percentuale di pazienti compresa tra  il 10% e il 50% va ancora incontro a recidiva.
I pazienti con LLA recidivante o refrattaria hanno outcome non soddisfacenti: con l’utilizzo di protocolli chemioterapici standard i tassi di sopravvivenza variano dal 10% al 50% e spesso si assiste a remissioni di breve durata.

La recente approvazione di nuovi agenti per il trattamento della LLA-B recidivante/refrattaria, compresi l’anticorpo farmaco coniugato inotuzumab ozogamicin (InO),  l’anticorpo basato su costrutto bispecifico reclutatore delle cellule T blinatumomab (BiTE) e la terapia CAR anti-CD19 (CAR T anti-CD19) tisagenlecleucel, ha straordinariamente ampliato il ventaglio terapeutico disponibile.
Questi agenti hanno cambiato drasticamente gli outcome per i pazienti con B-ALL recidivante/refrattaria, con tassi di risposta prossimi al 90% in numerosi studi clinici. Sono inoltre disponibili immunoterapie multi-target, principalmente indirizzate al CD19 e al CD22 per il il trattamento di patologie neoplastiche a cellule-B.

Allo stato attuale, tuttavia, non esistono studi controllati randomizzati che confrontino l’efficacia dei nuovi agenti per cui muoversi tra le diverse opzioni può essere difficile.
Un approfondito editoriale pubblicato in occcasione dell’ASCO Meeting 2019 affronta l’argomento indicando i fattori da prendere in considerazione quando si sceglie tra queste nuove terapie nel tentativo di ottenere la migliore possibilità di risposta con il minor rischio di tossicità.

In un primo confronto tra blinatumomab e CAR T anti-CD19 la CAR T esce “vincitrice” con tassi di risposta completa (CR) più elevati e remissioni più durature. Inoltre, per i pazienti con “bulky disease”, inclusa la malattia extramidollare, la CAR T anti-CD19 è preferibile rispetto a blinatumomab.
“Quando si prendono in considerazione le CAR T per un paziente devono essere, tuttavia, analizzati molti fattori”, sottolineano gli autori,  “compresi la facilità d’accesso a questa terapia, la capacità di sottoporsi ad aferesi e di generare con successo CAR T attraverso il processo di lavorazione, la capacità di controllare la malattia e le sue complicanze, come le infezioni gravi, nel tempo necessario alla produzione della terapia CAR, la possibile insorgenza di tossicità neurologiche”.

In un’ulteriore analisi i ricercatori mettono a confronto InO e CAR T anti CD-22. Le terapie hanno mostrato un’efficacia simile nella LLA recidivante/refrattaria, anche per la capacità di ottenere remissioni MRD-negative in 3-4 settimane.
L’InO otteneva un punteggio più alto per la facilità di somministrazione, poiché l’infusione endovenosa della durata di 60 minuti viene somministrata una volta alla settimana. Le terapie CAR anti-CD22, d’altro canto, sono ancora in una fase iniziale di sviluppo, possono essere somministrate solo all’interno di centri specializzati e richiedono circa 2/4 settimane per essere prodotte. Durante questo periodo, quindi, è spesso necessario un trattamento chemioterapico “ponte” per rallentare la progressione della malattia.
Per quanto concerne il profilo di sicurezza, le due terapie hanno differenti tossicità, principalmente epatotossicità per l’InO, sindrome da rilascio di citochine (CRS) e tossicità neurologica per le CAR T.

Attualmente nel setting di pazienti con LLA recidivante/refrattaria entrambe le terapie, InO e CAR T anti-CD22, portano a risposte cliniche di breve durata e quindi vengono comunemente utilizzate come bridge al trapianto HSCT.

Al termine dell’analisi i ricercatori stilano ad alcune indicazioni di massima:

• è preferibile utilizzare le CAR T anti-CD 19 o l’InO piuttosto che blinatumomab per i pazienti con B-ALL recidivante/refrattaria con alto carico di malattia;
• le CAR T anti-CD 19  sono da preferire a blinatumomab o InO per pazienti con malattia del sistema nervoso centrale o altre malattie extramidollari e per quelli non candidabili al trapianto HSCT;
• far ricorso preferibilmente a blinatumomab o a CAR T, piuttosto che a InO, per pazienti con una storia di grave epatotossicità.

 

▼ Wayne AS, Pulsipher MA,  Bhojwani D, Taraseviciute A. What are the new ABC’s of treating relapsed and refractory B-ALL? ASCO Meeting 2019.