DLBCL e linfomi indolenti, Hu5F9+rituximab sinergia vincente
La chemioterapia per il trattamento dei linfomi non Hodgkin è altamente efficace nella maggior parte dei pazienti. Nei linfomi aggressivi, come il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), la chemioterapia di prima linea è in grado di ottenere ottimi risultati.
Nei linfomi indolenti, come il linfoma follicolare (FL), la chemioterapia di prima linea induce una remissione nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, una volta insorta una resistenza al farmaco (“refrattarietà”), la prognosi diventa decisamente non soddisfacente. Tutti i nuovi agenti devono superare questa resistenza ai farmaci pur mantenendo un adeguato profilo di sicurezza.
L’Hu5F, un anticorpo che ha come target il CD47, costituisce una delle principali difese dell’organismo contro “l’essere mangiato dal sistema immunitario” (fagocitosi). Le cellule neoplastiche del linfoma spesso utilizzare il CD47 per evitare di “autofagocitarsi”. Se si riesce a bloccare il CD47, il segnale “non mangiarmi” viene eliminato e il sistema immunitario è autorizzato a mangiare le cellule del linfoma. Questa strategia funziona meglio se combinata con rituximab perché, in questo modo, il segnale “mangiami” viene posizionato sulle cellule tumorali per evitare effetti sulle altre cellule normali.
Dati di preclinica hanno, infatti, evidenziato che l’Hu5F9 è in grado di creare una sinergia con il rituximab per combattere il linfoma aumentando la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente. La combinazione ha ottenuto risultati incoraggianti in uno studio di fase (Ph) 1b condotto in una coorte di pazienti con DLBCL e FL recidivanti/refrattari (r /r) che presentavano una resistenza al trattamento con rituximab.
Durante una partecipata sessione orale del Meeting EHA 2019 sono stati presentati i risultati di follow-up di questo studio e i dati preliminari della fase 2 (Ph2).
Veniva trattato un totale di 100 pazienti (63 DLBCL, 35 FL, 2 MZL) considerando entrambe le coorti Ph1b + 2. L’età media era di 66 anni (21-88) con una mediana di 3 (range 1-10) precedenti terapie. L’84% dei pazienti era risultato refrattario a rituximb e il 72% era refrattario all’ultima terapia intrapresa.
L’associazione Hu5F9 + rituximab risultava ben tollerata a dosi di Hu5F9 fino a 45 mg/kg senza dover raggiungere la dose massima tollerata. Non venivano osservate tossicità significative dose-dipendenti. Eventi avversi correlati al trattamento, che si riscontravano in circa il 10% dei pazienti, includevano: reazioni all’infusione (38%), mal di testa (34%), brividi (30%), affaticamento (30%), anemia (27%), nausea (24%).
“I risultati di efficacia cumulativa dei pazienti valutabili per le fasi Ph1b + 2 (n = 75) mostravano un tasso di risposta obiettiva (ORR) e un tasso di CR del 49% e del 21%, rispettivamente. Per il linfoma indolente (n = 28 FL, 1 MZL), il tasso ORR e CR era, rispettivamente, del 66% e del 24%”, ha sottolineato Mark Roschewski, primo autore dello studio.
Nel DLBCL (n = 46), i tassi di ORR/CR erano del 39/20%. Il tempo mediano alla risposta per i pazienti rispondenti era rapido (1,8 mesi). L’ORR per i pazienti trattati con 30 mg / kg di 5F9 (n = 59) era del 47% e, in un piccolo numero di pazienti valutabili trattati a 45 mg / kg (n = 7) , era del 71%. La valutazione è ancora in corso e verranno presentati i dati su ulteriori pazienti trattati alla dose di 45 mg /kg.
“La combinazione Hu5F9 + rituximab si era rivelata efficace nel trattamento del linfoma resistente ai farmaci, ma il numero di casi era limitato e la durata degli effetti era sconosciuta”, continua l’autore.
“Questo studio migliora la nostra comprensione sui meccanismi d’azione e conferma l’efficacia in un numero maggiore di pazienti. Ora siamo in grado di affermare che la durata delle risposte è promettente e la sicurezza a lungo termine è eccellente”
▼ Roschewski M, et al. The first in-class anti-CD47 antibo HU5F9-G4 with rituximab induces durable responses in r/r DLBCL and indolent lyphoma: interim phase 1B/2 results. EHA Meeting 2019; abstract S867
a cura di Stefania Mengoni
