Presentato all’ASH Meeting 2025 di Orlando, lo studio CLIMB THAL-141 e CLIMB SCD-151 che fornisce le prime evidenze sull’impiego di exagamglogene autotemcel (exa-cel) in pazienti pediatrici di 5–11 anni affetti da β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) o anemia falciforme (SCD) con crisi vaso-occlusive severe ricorrenti.
Si tratta dei primi dati mai riportati in questa fascia d’età, finora esclusa dalle approvazioni regolatorie, che confermano l’efficacia e la sicurezza già osservate negli adolescenti e negli adulti.
Exa-cel è una terapia cellulare autologa one-shot basata su editing CRISPR/Cas9, con inattivazione mirata dell’enhancer eritroide di BCL11A e conseguente riattivazione stabile della sintesi di emoglobina fetale (HbF). Questa strategia consente un ripristino duraturo dell’eritropoiesi efficace sia nella β-talassemia sia nella SCD.
Nei due studi di fase 3, tuttora in corso, sono stati arruolati bambini di 5–11 anni con requisiti stretti di gravità: ≥100 mL/kg/anno o ≥10 U/anno di trasfusioni di emazie per 2 anni (TDT), oppure ≥2 VOC severe/anno per 2 anni (SCD). Exa-cel è stato infuso dopo mieloablazione con busulfan PK-guided.
Gli endpoint primari erano: indipendenza trasfusionale ≥12 mesi (TI12) per TDT e assenza di VOC severe ≥12 mesi (VF12) per SCD; endpoint secondario chiave: assenza di ricoveri per VOC severe ≥12 mesi (HF12).
Al cut-off del 10 aprile 2025 erano stati trattati per TDT: 13 bambini, età media 7,4 anni, 61,5% maschi, 38,5% con genotipo β0/β0 o simile, 12 su 13 con milza integra;
per SCD: 10 bambini, età media 8,2 anni, 50% maschi, tutti con genotipo βS/βS.
CLIMB THAL-141: Con un follow-up mediano di 12,6 mesi, tutti i pazienti hanno raggiunto l’attecchimento neutrofilico (mediana 30 giorni) e 11/13 quello piastrinico (mediana 52 giorni). Nove pazienti erano trasfusione-indipendenti, e tutti i 5 valutabili per l’endpoint primario hanno raggiunto TI12. L’emoglobina totale aumentava stabilmente fino a ≥11,8 g/dL entro 6 mesi; HbF a ≥11,0 g/dL entro 6 mesi.
CLIMB SCD-151: Follow-up mediano 8,3 mesi. Tutti i pazienti hanno raggiunto l’attecchimento neutrofilico (mediana 28,5 giorni) e piastrinico (mediana 45,5 giorni). Nessun paziente ha presentato VOC post-infusione, con durata massima VOC-free di 20,7 mesi. I due valutabili hanno raggiunto VF12 e HF12. HbF ha superato il 40% entro 6 mesi, con distribuzione pancellulare e valori di Hb totale normali.
In entrambe le coorti l’editing allelico è risultato stabile nel midollo e nel sangue periferico. Il profilo di sicurezza si è confermato coerente con la mieloablazione da busulfan e il trapianto autologo, senza nuovi segnali rispetto agli studi in età ≥12 anni.
Gli autori concludono che exa-cel rappresenta una potenziale cura funzionale one-shot anche nei bambini di 5–11 anni, con benefici clinici significativi nella riduzione della dipendenza trasfusionale nella TDT e nell’eliminazione degli episodi di VOC nella SCD.
I risultati dello studio dimostrano un profilo di efficacia e sicurezza sovrapponibile a quello osservato nei pazienti adolescenti e adulti, suggerendo un possibile vantaggio derivante da un trattamento precoce, prima dell’instaurarsi delle complicanze croniche.
Bibliografia. Frangoul H, et al. First results of exagamglogene autotemcel in pediatric patients aged 5–11 years with transfusion-dependent β-thalassemia or sickle cell disease with recurrent severe vaso-occlusive crises. ASH Meeting 2025; #379.
