Uno studio collaborativo internazionale presentato in occasione dell’ASH Meeting 2025 ha valutato la malattia minima residua (MRD) come potenziale endpoint surrogato nella leucemia mieloide acuta (AML), utilizzando dati armonizzati di 1.858 pazienti adulti arruolati in sette trial randomizzati europei di fase II/III

La ricerca, condotta nell’ambito della HARMONY Alliance, ha integrato i dati provenienti dai trial AMLSG 09-09 (qPCR), HOVON-SAKK AML-102, AML-103 e AML-132 (MFC), dalla coorte SAL (qPCR) e dal trial UK-NCRI AML17, che prevedeva due distinte randomizzazioni con MRD sia MFC sia qPCR.
La MRD è stata valutata dopo due cicli di induzione intensiva, utilizzando citofluorimetria multiparametrica o qPCR per NPM1 mutato, con armonizzazione dei dataset tramite modello OMOP.

La surrogazione è stata analizzata su due livelli: quello individuale, tramite modelli di Plackett e regressione di Cox multivariata, e quello di trial, mediante regressione pesata che correlava l’effetto del trattamento sulla MRD (OR) con l’effetto sulla sopravvivenza globale (OS) (HR), considerando forte surrogazione una R² >0,8 con limite inferiore IC 95% >0,6.

La MRD-positività dopo induzione è risultata associata a una sopravvivenza significativamente inferiore: HR 1,66, IC 95% 1,33–2,07, p<0,001. Tale associazione è stata coerente indipendentemente dal metodo MRD utilizzato e dal braccio di trattamento (sperimentale o placebo).
L’OR globale tra MRD e OS è risultato pari a 0,39, IC 95% 0,32–0,47: nei pazienti sottoposti a trapianto l’OR era 0,61 (IC 95% 0,42–0,81), mentre nei non trapiantati era di 0,33 (IC 95% 0,25–0,41), indicando una riduzione dell’impatto prognostico del segnale MRD in presenza di trapianto allogenico.

L’analisi di surrogazione a livello di trial è stata possibile solo per la MRD MFC (n=1.268), dato il numero limitato di studi basati su qPCR.
La correlazione tra effetto del trattamento su MRD e OS ha mostrato un R² complessivo di 0,91, IC 95% 0,56–1,00. Quando l’analisi è stata ristretta ai pazienti non sottoposti a trapianto, l’R² aumentava a 0,99, IC 95% 0,94–1,00, mentre nei trapiantati scendeva a 0,54, IC 95% 0,00–1,00, suggerendo un’attenuazione dell’associazione a causa dell’intervento trapiantologico.

“La MRD post-induzione costituisce un forte predittore individuale di sopravvivenza e un potenziale endpoint surrogato, con una solida validazione nei pazienti non sottoposti a trapianto”, commentano gli autori.  I risultati dello studio dimostrano che l’integrazione della MRD come endpoint intermedio può supportare lo sviluppo più rapido di nuove terapie per l’AML, in un contesto in cui le strategie MRD-guidate stanno diventando parte integrante della pratica clinica.

Bibliografia. Tettero G, et al. Validation of measurable residual disease as a surrogate endpoint in acute myeloid leukemia: A HARMONY Alliance study of European randomized trials. ASH Meeting 2025; #343.