Presentati in occasione dell’edizione virtuale dell’EHA 2021 gli update degli studi di fase 3 Northstar-2 e Northstar-3 sulla terapia genica betibeglogene autotemcel (beti-cel) in pazienti con β-talassemia trasfusione-dipendente (TDT).

La TDT è una malattia genetica grave causata da mutazioni del gene della β-globina in grado di ridurre o diminuire in modo significativo i valori dell’emoglobina (Hb). Per sopravvivere, le persone con TDT hanno bisogno di trasfusioni di sangue croniche per mantenere adeguati livelli di Hb. Le trasfusioni comportano il rischio di un progressivo danno multiorgano dovuto all’inevitabile sovraccarico di ferro.

Beti-cel è una terapia genica una tantum che aggiunge copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina (gene della β^A-T87Q-globina) nelle cellule staminali ematopoietiche (del sangue) del paziente. Una volta introdotto il gene della β^A-T87Q-globina, il paziente è potenzialmente in grado di produrre HbA^T87Q, emoglobina dell’adulto derivata dalla terapia genica, in quantità tale da eliminare o ridurre significativamente la necessità di trasfusioni.

Negli studi su beti-cel, l’indipendenza dalle trasfusioni è definita come la mancanza della necessità di trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 mesi, mantenendo una Hb media ponderata di almeno 9 g/dl.

Alla data del 9 marzo 2021, 41 pazienti sono stati trattati negli studi di Fase 3 HBG-207 (Northstar-2; n=23; follow-up mediano 24,3 mesi [min-max: 13,0 – 27,5]) e HGB-212 (Northstar-3; n=18; follow-up mediano 23 mesi [min-max: 4,1 – 26,8]). In seguito al trattamento con beti-cel, l’89% (32/36) dei pazienti valutabili di tutte le età e genotipi in entrambi gli studi di Fase 3 ha raggiunto l’indipendenza trasfusionale (IT).
Alla data di chiusura dei dati, questi pazienti continuano ad essere liberi da trasfusioni con una durata mediana di 25 mesi (min-max: 12,5 – 38,5) e valori medi ponderati di emoglobina totale durante la IT pari a 11,6 g/dl (min-max: 9,3 – 13,7).
L’emoglobina mediana derivata dalla terapia genica (HbA^T87Q) è rimasta stabile per circa sei mesi dopo l’infusione: 8,8 g/dl al mese 6 (n=33), 9,2 g/dl al mese 9 (n=34), 8,7 g/dl al mese 12 (n=36), 9,3 g/dl al mese 18 (n=29) e 8,9 g/dl al mese 24 (n=26).

Nelle analisi esplorative, i biomarcatori dell’eritropoiesi inefficace (produzione di globuli rossi) hanno mostrato una tendenza alla normalità nel tempo nei pazienti che hanno raggiunto la IT. Anche i marcatori dell’emolisi si sono normalizzati nei pazienti che hanno raggiunto la IT, a sostegno del potenziale di modificazione della malattia di beti-cel nei pazienti con TDT.
Il regime terapeutico comprendente mobilizzazione/aferesi, condizionamento ed infusione di beti-cel ha un profilo di sicurezza coerente con gli effetti noti della mobilizzazione con G-CSF e plerixafor e della mieloablazione con busulfano in monoterapia.

La malattia epatica veno-occlusiva di grado ≥ 3 osservata in tre pazienti è stata attribuita al condizionamento con busulfano e si è risolta con il trattamento con defibrotide. Un paziente ha sviluppato un grave scompenso cardiaco congestizio di grado 3 non correlato al prodotto farmaceutico, passata al grado 1 a 5 mesi e risoltosi a 12 mesi.
Gli eventi avversi considerati correlati o potenzialmente correlati al prodotto farmaceutico sono stati trombocitopenia (n=3), dolore addominale (n=3), leucopenia (n=1), neutropenia (n=1), dolore alle estremità (n=1), tachicardia (n=1) e disturbi autoimmuni (n=1). Gli EA non ematologici post-infusione di grado ≥3 non associati a beti-cel in ≥3 pazienti in entrambi gli studi comprendono infiammazione orofaringea (n=29), neutropenia febbrile (n=20), epistassi (n=8), calo dell’appetito (n=6), piressia (n=5), aumento dell’alanina aminotransferasi (n=5) e malattia epatica veno-occlusiva (n=3). Non vi sono stati decessi, nessun fallimento del trapianto o malattia del trapianto contro l’ospite, e nessun caso di lentivirus competente per la replicazione, oncogenesi inserzionale, predominanza clonale o neoplasia maligna.

“Molti dei miei pazienti, alcuni dei quali molto giovani, hanno bisogno di trasfusioni a distanza di poche settimane per sopravvivere”, ha spiegato Evangelia Yannaki, direttrice del Centro di terapia genica e cellulare dell’Ospedale George Papanicolaou di Salonicco. “Nonostante il beneficio delle trasfusioni, la dipendenza da queste comporta complicanze come il sovraccarico di ferro, compromettendo gravemente la qualità di vita. I dati a lungo termine di beti-cel presentati all’EHA sono particolarmente incoraggianti, in quanto i marcatori della produzione di globuli rossi sani e la riduzione del carico di ferro risultano migliorati tra i pazienti che hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale.”

Bibliografia. Locatelli F, et al. Betibeglogene autotemcel in patients with transfusion-dependent β-Thalassemia: updated results from HGB-207 (Northstar-2) and HGB-212 (Northstar-3). EHA Virtual Meeting 2021; abstract #S266.

A cura di Giulia Volpe