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LLA a cellule T, tutti i vantaggi delle CAR T anti-CD5

A cura di Stefania Mengoni By Giugno 28, 2023Maggio 7th, 2024No Comments
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I pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T recidivata o refrattaria (LLA-T r/r) hanno una prognosi sfavorevole a causa della mancanza di un trattamento efficace. Le cellule CAR T che hanno come bersaglio il CD5, espresso nei blasti in oltre l’80% dei casi di LLA-T, potrebbero aiutare questi pazienti che hanno una ricaduta dopo la terapia con CAR T indirizzate al CD7 o che hanno un’inespressione di CD7 o una bassa espressione nelle cellule tumorali.

Un’interessante ricerca presentata in sessione e plenaria all’EHA Meeting 2023 ha valutato per la prima volta una terapia CAR T donatore-derivata e mirata al CD5 in pazienti con LLA-T r/r.

In questo studio di fase I, i pazienti con LLA-T r/r ricevevano una singola infusione di cellule CAR T anti-CD5 (con delezione CRISPR-Cas9 del gene CD5) ottenute da un precedente trapianto di cellule staminali (gruppo A) o da un donatore compatibile (gruppo B).

Sulla base del progetto BOIN12, sono state utilizzate due dosi target di 1×106 e 2×106 cellule per chilogrammo (/kg) di peso corporeo per esplorare la dose biologica ottimale (OBD) per ciascun gruppo.

Se le cellule prodotte non erano sufficienti, i pazienti potevano essere trattati con una dose bassa di 5×105 (± 20%)/kg. L’endpoint primario era la sicurezza, quello secondario l’efficacia. Ai pazienti che avevano ottenuto una risposta completa dopo l’infusione si raccomandava il trapianto di staminali SCT come consolidamento.

Tra l’8 ottobre 2021 e il 5 gennaio 2023, sono stati arruolati quattordici pazienti, di cui 10 con inespressione di CD7 o bassa espressione sui blasti, CAR-naïve (n=3) o post-terapia CAR anti-CD7 (n=7). Nove pazienti ricevevano terapia con CAR T donatore-derivata e mirata al CD5 raccolte in precedenza da SCT (di cui 5 a livello di dose target, 3 a livello di dose bassa e 1 a livello di dose inferiore a bassa) e tre ricevevano, invece, CAR T donatore-derivata e mirata al CD5 di nuova raccolta (3 a livello di dose target).

Gli eventi avversi entro 30 giorni includevano citopenie di grado 3-4 in tutti i pazienti (la citopenia di grado 3-4 era presente nel 92% dei pazienti prima della linfodeplezione), sindrome da rilascio di citochine di grado 1-2 in 10 (83%), neurotossicità di grado 1 in 2 (17%) e GVHD cutanea di grado in 8 (67%).

Dodici pazienti (100%) raggiungevano la remissione completa al giorno 30 e sono stati seguiti per 10,9 mesi sino alla data cut-off del 28 febbraio 2023. Tre pazienti del gruppo B si sottoponevano a trapianto SCT a 30 giorni. Nove pazienti del gruppo A invece, rifiutavano il trapianto per motivi economici o altri motivi personali e non ricevevano ulteriori trattamenti; tra questi, due mantenevano la remissione, tre andavano incontro a ricaduta con perdita di CD5 e tre andavano incontro a decesso a causa di un’infezione di grado 5 insorta tardivamente.

Un basso livello di cellule CAR T anti-CD7 era ancora rilevabile in cinque pazienti prima dell’infusione di CAR T anti-CD5 ed è scomparso (n=4) o si è ridotto a un livello marginale (n=1) entro due mesi dall’infusione, mentre le cellule CAR T anti-CD5 hanno dominato e persistito bene fino all’ultima visita. I pazienti hanno registrato una diminuzione delle cellule T CD5+ e un aumento delle cellule T CD5- con una conta mediana di 133/μl a un mese, cellule che derivavano principalmente dalle cellule T CD5 geneticamente modificate presenti nel prodotto.

I ricercatori concludono, quindi che la terapia con cellule CAR T donatore-derivata e mirata al CD5 è altamente efficace nell’indurre una remissione completa nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T recidivata o refrattaria. Gli effetti indesiderati a breve termine sono gestibili, ma l’aplasia delle cellule T può comportare il rischio d’infezione a un follow-up più lungo, soprattutto per coloro che sono stati precedentemente trattati con CAR T anti-CD7. Resta valida quindi la raccomandazione di sottoporsi a trapianto di staminali sequenziale dopo la terapia CAR T per migliorare i risultati a lungo termine.

Bibliografia. Pan J, et al. Donor-derived CD5 CAR T cells for T-cells acute lymphoblasticleukemia. EHA Meeting 2023; abstract #S116.