Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) hanno dimostrato un’attività clinica nei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin in recidiva dopo ASCT, anche se si osserva un tasso di risposta completa (CR) solo del 20%. Nei pazienti recidivati/refrattari (RHL), il raggiungimento della risposta completa è fondamentale per il successivo consolidamento del trapianto allogenico di staminali:
Al fine di migliorare l’efficacia della terapia con ICI nei pazienti con malattia recidivata/refrattaria, si è deciso di potenziare il trattamento con  inibitori del checkpoint immunitario precocemente dopo l’ASCT con la reinfusione di linfociti autologhi non selezionati (ALI). Il razionale di questo approccio consiste nel raggiungimento di un debulking della malattia attraverso il condizionamento pre ASCT; la somministrazione precoce di ICI (nivolumab) viene quindi eseguita con un carico di malattia minimo, insieme alle reinfusioni di ALI che riducono la depressione immunitaria post ASCT che ostacola l’efficacia degli ICI. Obiettivi: lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l’efficacia della procedura in termini di tassi di risposta completa e di sopravvivenza globale . L’endpoint biologico è stato quello di indagare le sottopopolazioni linfocitarie coinvolte nel meccanismo di risposta.
I pazienti sono stati ammessi allo studio dopo la mancata risposta al trattamento di prima linea (ossia scansione PET2 o PET6 positiva) e sono stati sottoposti ad aferesi di linfociti autologhi al momento dell’arruolamento. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia convenzionale di seconda linea, seguita da chemioimmunoterapia di terza linea con brentuximab-vedotin (BV) nei pazienti non rispondenti. I pazienti che non hanno raggiunto la CR dopo BV sono stati arruolati nel braccio di trattamento e hanno proceduto ad ASCT + ICI e ALI, mentre i pazienti che hanno risposto al secondo o terzo trattamento hanno ricevuto ASCT seguito da solo ALI, come coorte di controllo.
Ventuno pazienti con RHL (età mediana 32 anni; range 18-65) sono stati sottoposti ad aferesi linfocitaria dopo il fallimento della chemioterapia di prima linea e poi hanno proceduto alla terapia di salvataggio. Tredici pazienti non hanno risposto alla terapia di seconda e terza linea e sono stati quindi sottoposti a  post-trapianto precoce supportata da quattro ALI. Otto pazienti hanno risposto alla chemioterapia di seconda linea (n=6) o alla BV di terza linea (n=2) e hanno ricevuto ASCT seguito da sola ALI.Non sono stati registrati eventi avversi, in particolare non è stata osservata alcuna tossicità immuno-correlata.Tutti i pazienti che hanno ricevuto ALI + ICI (pazienti trattati) hanno ottenuto una CR PET negativa. Otto di loro hanno ricevuto HSCT di onsolidamento. Un paziente che ha rifiutato l’HSCT dopo aver raggiunto la CR in questo studio ha avuto una ricaduta e ha risposto al trattamento con CI seguito da HSCT. Tutti i pazienti del braccio di trattamento sono vivi e liberi da malattia ad u un follow-up mediano di 32 mesi (95% CI 26,4-51,0). La sopravvivenza mediana libera da malattia (DFS) non è stata raggiunta nel braccio di trattamento). La DFS mediana nel braccio di controllo è stata di 22 mesi
L’analisi fenotipica delle cellule circolanti ha mostrato una più rapida espansione delle cellule NK altamente differenziate nei pazienti trattati con ALI + CI rispetto ai pazienti di controllo.
I dati, ad un lungo follow-up, mostrano un’attività antitumorale molto elevata dell’associazione di reinfusione di linfociti autologhi non selezionati + inibitori del checkpoint immunitario per i RHL, consentendo alla maggior parte dei pazienti di procedere all’HSCT. I pazienti con linfoma di Hodgkin nel braccio di trattamento hanno avuto outcome eccellenti rispetto al braccio di controllo, che comprendeva pazienti che avevano risposto al trattamento convenzionale. I dati biologici suggeriscono che questo approccio può accelerare la maturazione delle cellule NK e favorire, quindi, l’espansione del compartimento delle cellule NK “adattative”.

Bibliografia. Guolo, et al. Post-transplant nivolumab plus unselected autologous lymphocytes in refractory Hodgkin Lymphoma results in very high remission rate and excellent survival and it is associated with NK cell expansion. EHA Meeting 2023; abstract #217.