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LMC Ph+, importanti conferme per lo STAMP inhibitor asciminib

By Giugno 16, 2024No Comments
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Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+) di nuova diagnosi trattati con l’inibitore della tirosin-chinasi di terza generazione asciminib si ottengono miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi d’efficacia rispetto ai pazienti trattati con il TKI di prima generazione imatinib o con i TKI di seconda , con un profilo di tollerabilità favorevole. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 ASC4FIRST, presentati  all’EHA Meeting 2024  e pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Asciminib è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli inibitori STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), caratterizzata da un meccanismo d’azione innovativo e peculiare. A differenza di tutti i TKI approvati per la leucemia mieloide cronica, che si legano al sito ATPasico della proteina BCR::ABL1, asciminib è un inibitore allosterico in grado di legarsi al sito di miristilazione della proteina sul dominio chinasico, arrestando la progressione delle cellule tumorali in maniera altamente efficace e tollerabile.

Lo studio ASC4FIRST è un trial multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha confrontato testa a testa asciminib (braccio sperimentale) con un TKI standard approvato nella prima linea scelto dallo sperimentatore (braccio di confronto) in 405 pazienti adulti con leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi in fase cronica Ph+, mai trattati con un TKI.

Prima della randomizzazione, lo sperimentatore, in accordo con il paziente, ha scelto l’agente di confronto tra imatinib, nilotinib, dasatinib o bosutinib sulla base dell’attuale paradigma terapeutico, le caratteristiche e le comorbidità del paziente. Oltre alla stratificazione in base alla selezione del TKI, prima della randomizzazione i pazienti sono stratificati in base alla categoria di probabilità di sopravvivenza a lungo termine secondo l’European Treatment and Outcome Study (EUTOS) (alta, media, bassa).

I primi risultati dello studio mostrano che, al momento del cut-off dei dati (28 novembre 2023), complessivamente aveva raggiunto la risposta molecolare maggiore  a 48 settimane una percentuale di pazienti superiore fra quelli trattati con asciminib (201) rispetto a quelli trattati con un TKI a scelta dello sperimentatore tra imatinib, nilotinib dasatinib o bosutinib (204): 67,7% (IC al 95% 60,7%-74,1%) contro 49,% (IC al 95% 42%-56,1%), un miglioramento di quasi il 20%.

Inoltre, un confronto tra 101 pazienti trattati con asciminib e 102 pazienti trattati con imatinib ha mostrato un tasso di MMR a 48 settimane rispettivamente del 69,3% contro 40,2%, con un miglioramento di quasi il 30%.

I dati evidenziano, inoltre, che un maggior numero di pazienti ha ottenuto risposte molecolari profonde con asciminib rispetto ai quelli trattati con i TKI di confronto. Infatti, i tassi di MR4 alla settimana 48 sono risultati rispettivamente del 38,8% contro 20,6%, mentre i tassi di MR4.5 (livello del trascritto BCR::ABL1 ≤ 0,0032%) %) alla settimana 48 sono risultati rispettivamente del 16,9% contro 8,8%.

Nello studio, asciminib ha anche dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con un minor numero di eventi avversi di grado ≥3 e di eventi avversi che richiedevano interruzioni del trattamento rispetto a tutti i TKI di confronto scelti dagli sperimentatori.

Un numero significativo di pazienti con leucemia mieloide cronica – più della metà – non ottiene risposte molecolari profonde ed è il tipo di risultato che ci prefiggiamo di raggiungere ora che la remissione senza trattamento sta diventando sempre più importante“, ha commentato Jorge E. Cortes, del Georgia Cancer Center dell’Università di Augusta, tra gli autori dello studio.

Asciminib provides superior efficacy and excellent safety and tolerability vs tyrosine kinase inhibitors in newly diagnosed chronic myeloid leukemia  in the pivotal ASC4FIRSTstudy. EHA Meeting 2024; abstract #S103.