In occasione del Meeting dell’European Hematology Association (EHA) 2025 sono stati presentati i primi risultati dello studio clinico di fase 2 HALF (HALF-dose approach for long-term free-remission), condotto nella Repubblica Ceca tra il 2020 e il 2023, che ha valutato sicurezza ed efficacia di una strategia in due fasi di riduzione del dosaggio del TKI prima della sospensione definitiva nei pazienti con leucemia mieloide cronica.
L’obiettivo dello studio era triplice: determinare il tasso di remissione libera da trattamento (TFR), identificare i fattori predittivi di ricaduta molecolare e descrivere la dinamica degli effetti collaterali post-sospensione.
Sono stati arruolati 207 pazienti, età mediana 61,8 anni (range 24-86), con durata mediana di trattamento con TKI di 8,6 anni (range 4-20). I criteri di inclusione erano: almeno 4 anni di terapia con TKI e MR4 stabile da almeno 2 anni. Il trattamento è stato inizialmente ridotto alla metà della dose standard per sei mesi, poi somministrato a giorni alterni per ulteriori sei mesi, quindi sospeso definitivamente. La ripresa del TKI era prevista solo in caso di perdita della risposta molecolare maggiore (MMR).
Il tasso di TFR a 15 mesi è stato del 70,4%. Nessuno dei parametri clinici o biologici analizzati ha mostrato correlazione significativa con la TFR (p<0,05): età alla diagnosi, età all’arruolamento, sesso, conta di basofili, eosinofili, blasti e piastrine alla diagnosi, punteggi prognostici (Sokal, Hasford, ELTS), tipo di trascritto, durata della terapia TKI o MR4, tipo di TKI utilizzato, sottopopolazioni linfocitarie (CD4+, CD8+, T-reg, B, NK), presenza di ematopoiesi clonale all’arruolamento.
Al mese 15 si è osservata una significativa variazione di alcuni parametri biochimici (p<0,05): riduzione di creatinina, sodio, cloro, AST, creatinchinasi, amilasi, lipasi, adiponectina; aumento di leucociti, piastrine, Hb, urea, potassio, calcio, fosforo, fosfatasi alcalina, colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.
Anche gli effetti collaterali presenti all’arruolamento con frequenza ≥5% hanno mostrato una significativa riduzione: artralgia, mialgia, rash cutaneo, nausea, edemi periferici, diarrea, crampi muscolari, affaticamento. Tuttavia, alcuni pazienti hanno sviluppato nuovi sintomi: artralgia (8,9%), mialgia (4,7%), rash cutaneo (1%), edemi periferici (2,1%), diarrea (0,5%), crampi muscolari (4,7%), affaticamento (4,7%). I sintomi muscoloscheletrici da withdrawal sono stati per lo più lievi e transitori: tre pazienti hanno ricevuto steroidi, uno è tornato al TKI, altri sono stati trattati con magnesio orale (n=9) o analgesici (n=7).
L’analisi della cinetica di BCR::ABL1 durante entrambe le fasi di riduzione ha evidenziato che un trend lineare può aiutare a classificare i pazienti in base al successo della TFR: un incremento dei livelli in una delle due fasi è associato a maggiore rischio di perdita di MMR.
Da queste evidenze emerge che la riduzione graduale della dose in due fasi prima della sospensione del trattamento rappresenta una strategia sicura ed efficace, associata a un alto tasso di TFR, minore incidenza di sindrome da sospensione e possibilità di predire la perdita della risposta molecolare attraverso il monitoraggio della cinetica di BCR::ABL1. Tuttavia, la sospensione non elimina completamente tutti gli effetti collaterali del TKI e, in alcuni casi, possono emergere nuovi sintomi di lieve entità. Questo approccio potrebbe diventare un nuovo standard terapeutico nella LMC.
Bibliografia. Černeková L, et al. Chronic myeloid leukemia (CML) treatment discontinuation after a two-step dose reduction. The first results of the phase 2 study HALF, EHA Meeting 2025; #P621.
