Una nuova strategia di immunoterapia cellulare potrebbe ampliare le opzioni terapeutiche per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (R/R MM) ad alto rischio. In occasione del Meeting EHA 2026 sono stati presentati i risultati preliminari dello studio first-in-human che ha valutato l’OL-101, una terapia CAR-T autologa a doppio bersaglio diretta contro BCMA e GPRC5D.

I dati evidenziano un’attività clinica particolarmente rilevante in una popolazione ad altissimo rischio, comprendente pazienti precedentemente esposti a terapie mirate contro BCMA e/o GPRC5D e soggetti con malattia extramidollare, due categorie notoriamente associate a elevata resistenza terapeutica e a risultati generalmente inferiori con le attuali terapie CAR-T.

OL-101 è stata progettata per superare uno dei principali meccanismi di fallimento delle immunoterapie cellulari, ovvero l’escape antigenico, attraverso l’impiego di domini VHH capaci di riconoscere simultaneamente BCMA e GPRC5D. L’obiettivo è preservare l’efficacia antitumorale anche in presenza di perdita o ridotta espressione di uno dei due antigeni bersaglio.

Lo studio (NCT06644118) ha arruolato pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario sottoposti ad almeno tre precedenti linee terapeutiche comprendenti un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo anti-CD38. Dopo linfodeplezione, i partecipanti hanno ricevuto una singola infusione di OL-101 secondo uno schema di escalation di dose modificato 3+3.

Al 6 febbraio 2026 erano stati trattati 15 pazienti, con un follow-up mediano di 7,2 mesi. Tutti erano stati triple-class exposed e avevano ricevuto una mediana di cinque linee precedenti di trattamento. Le caratteristiche prognostiche sfavorevoli risultavano frequenti: citogenetica ad alto rischio nel 40% dei casi, malattia extramidollare nel 46,7% e precedente esposizione a terapie anti-BCMA e/o anti-GPRC5D nel 53,3%.

Dal punto di vista della sicurezza, tutti i pazienti sono risultati valutabili. La sindrome da rilascio di citochine è stata osservata nel 100% dei casi; tuttavia, nella maggior parte dei pazienti è risultata di grado lieve o moderato (grado 1-2 nel 73,3% dei casi). Eventi di grado ≥3 sono stati registrati nel 26,7% dei casi, senza episodi di grado 5. Un solo paziente ha sviluppato una sindrome neurotossica associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS di grado 1). Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado elevato sono stati prevalentemente ematologici, con neutropenia di grado 4 nel 66,7% e trombocitopenia di grado 4 nel 53,3% dei pazienti.

L’efficacia osservata appare particolarmente promettente. Tra i 13 pazienti valutabili per la risposta, il tasso di risposta globale  ha raggiunto il 100%. Inoltre, l’84,6% dei pazienti ha ottenuto una VGPR o una risposta superiore, mentre il 69,2% ha raggiunto una stringent complete response.

Particolarmente rilevanti i risultati ottenuti nei sottogruppi più difficili da trattare. Tra i pazienti con malattia extramidollare, l’83,3% ha raggiunto una VGPR o una risposta migliore e il 66,7% una sCR. Analogamente, nei pazienti già trattati con terapie dirette contro BCMA e/o GPRC5D, il 66,7% ha ottenuto almeno una VGPR e il 50% una stringent complete response.

La rapidità dell’attività antitumorale è stata confermata da un tempo mediano alla prima risposta di appena 28 giorni. L’analisi farmacocinetica ha inoltre documentato una robusta espansione delle cellule CAR-T a tutti i livelli di dose, con picchi osservati tra il decimo e il ventunesimo giorno dopo l’infusione.

Un ulteriore elemento di interesse rigurda la malattia minima residua. Tutti i pazienti hanno raggiunto la negatività della MRD con sensibilità di 10^-5 mediante next-generation flow cytometry. Si tratta di un risultato particolarmente significativo considerando l’elevato rischio clinico e biologico della popolazione trattata.

Le analisi molecolari hanno inoltre confermato l’espressione di BCMA e GPRC5D in tutti i pazienti al basale, senza evidenziare una correlazione tra livelli di espressione e profondità della risposta. Il sequenziamento mirato dei geni TNFRSF17 (BCMA) e GPRC5D non ha identificato varianti patogenetiche prima o dopo il trattamento.

Nel complesso, i dati preliminari suggeriscono che OL-101 possieda un profilo di sicurezza gestibile associato a una marcata attività antitumorale in una popolazione fortemente pretrattata. In particolare, il raggiungimento di risposte profonde, complete e universalmente MRD-negative, anche nei pazienti con precedente esposizione a terapie anti-BCMA/anti-GPRC5D e in quelli con malattia extramidollare, rafforza il razionale delle CAR-T a doppio bersaglio come strategia per superare escape antigenico e resistenza terapeutica nel mieloma multiplo recidivato/refrattario.

Bibliografia. Zhang M et al. OL-101, a BCMA/GPRC5D dual-targeting CAR-T, induces deep responses in heavily pretreated advanced myeloma, particularly in patients post BCMA- or GPRC5D-targeted therapy or with extramedullary disease. EHA Congress 2026; #S285.