L’utilizzo dell’inibitore di PD-L1 avelumab nella fase iniziale del trattamento del linfoma di Hodgkin classico (cHL) avanzato ha dimostrato un’attività clinica promettente e una tossicità gestibile, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche immuno-chemioterapiche in prima linea. I risultati finali a 3 anni dello studio di fase II AVENuE sono stati presentati durante una sessione orale dell’EHA Congress 2026.

L’introduzione degli inibitori dell’asse PD-1/PD-L1 ha profondamente modificato il panorama terapeutico del linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario, grazie alla capacità di indurre remissioni profonde e durature. Tuttavia, l’impiego degli anticorpi anti-PD-L1 nelle fasi iniziali della malattia è stato finora poco esplorato.

Lo studio multicentrico non randomizzato AVENuE è stato progettato per valutare sicurezza ed efficacia di avelumab seguito da chemioterapia standard in pazienti di età compresa tra 16 e 60 anni con linfoma di Hodgkin classico avanzato precedentemente non trattato.

I pazienti hanno ricevuto due cicli di avelumab (quattro somministrazioni complessive), seguiti da valutazione mediante PET (PET-1) e successiva gestione secondo l’approccio RATHL. L’endpoint primario era rappresentato dal tasso di risposta globale (ORR) alla PET-1 secondo i criteri di Lugano, definito come risposta metabolica completa o parziale. Tra gli endpoint secondari figuravano sopravvivenza, tossicità e completamento del trattamento chemioterapico.

Lo studio prevedeva l’arruolamento di 47 pazienti secondo il disegno statistico di A’Hern, con una soglia di ORR del 40% considerata necessaria per dimostrare l’efficacia del trattamento.

Sono stati inclusi 47 pazienti eleggibili, con età mediana di 30 anni. La popolazione presentava caratteristiche prognostiche sfavorevoli: il 52% dei soggetti era affetto da malattia in stadio IV e il 40% mostrava un International Prognostic Score pari o superiore a 3.

Quarantaquattro pazienti hanno completato l’intero programma con avelumab, mentre tre hanno interrotto precocemente il trattamento a causa rispettivamente di un evento avverso immuno-correlato, progressione di malattia e fenomeno di tumour flare.

Tra i 46 pazienti valutabili alla PET-1, l’ORR è risultato pari al 44,7% (IC 90%: 32,2-57,7), raggiungendo così l’endpoint primario dello studio. Dopo due cicli di ABVD, 42 dei 47 pazienti (89,4%) hanno ottenuto una risposta metabolica completa; cinque pazienti sono stati successivamente intensificati con BEACOPP.

Con un follow-up mediano di 45 mesi sono state documentate soltanto quattro recidive e nessun decesso. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3 anni è risultata pari al 90,8% (IC 95%: 77,3-96,4), mentre la sopravvivenza globale (OS) a 3 anni ha raggiunto il 100%.

Particolarmente interessante l’analisi della risposta precoce. I 21 pazienti che avevano ottenuto una risposta alla PET-1 hanno mantenuto una PFS a 3 anni del 100%, mentre nei 25 pazienti classificati come risposta indeterminata secondo i criteri LYRIC la PFS a 3 anni è stata dell’82,6% (IC 95%: 50,0-93,0).

Il trattamento con avelumab ha mostrato una tossicità generalmente gestibile. Eventi avversi correlati al farmaco, di qualsiasi grado, sono stati osservati nel 59,2% dei pazienti. Gli eventi di grado 3 e 4 sono stati registrati rispettivamente nel 14,3% e nel 4,1% dei casi.

Tra gli eventi immuno-correlati di grado 3 sono stati riportati un caso di colite e uno di epatite autoimmune; entrambi si sono risolti consentendo il completamento della chemioterapia programmata. Sono stati inoltre osservati due episodi di tumour flare di grado 3 e un caso di acidosi tubulare renale di grado 4 attribuiti al trattamento con avelumab.

Le reazioni correlate all’infusione sono state frequenti (36,7%), ma tutte di grado lieve-moderato (grado 1-2).

Le valutazioni traslazionali hanno incluso analisi radiomiche e immunoistochimiche. Sebbene il numero limitato di eventi non consenta conclusioni definitive, è emersa un’associazione significativa tra PFS e valore massimo di captazione standardizzata (SUVmax) alla PET basale (p=0,001). Tre delle quattro recidive registrate si sono infatti verificate nei pazienti con i valori di SUVmax più elevati al baseline, suggerendo un possibile ruolo prognostico di questo parametro.

Secondo gli autori, gli eccellenti risultati in termini di controllo della malattia e la buona tollerabilità osservata supportano ulteriori sviluppi clinici dell’inibizione di PD-L1 in prima linea nel linfoma di Hodgkin classico avanzato. La strategia di “priming” immunologico con avelumab seguita da chemioterapia convenzionale potrebbe rappresentare un approccio innovativo capace di migliorare gli outcome a lungo termine in questa popolazione di pazienti.

Bibliografia Barrett A, et al. Avelumab in the front-line treatment of advanced classical Hodgkin Lymphoma (AVENUE) – Final 3-year results of phase II study. EHA Congress 2026; #S222.