Associazione CAR-T e immunoterapia per il DLBCL refrattario

Nuove combinazioni, anche con terapie cellulari all’avanguardia, per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) refrattario.

È quanto emerge dallo studio ZUMA-6 che ha evidenziato efficacia e profilo di sicurezza gestibile dell’associazione tra il CAR-T anti-CD19 axicabtagene ciloleucel e l’immunoterapico atezolizumab.

“Il razionale di questo studio va rinvenuto nel fatto che dopo l’infusione con le  CAR-T e la loro attivazione si osserva una sovraregolazione di PD-1”, ha spiegato Caron Jacobson, direttore medico dell’Immune Effector Cell Therapy Program del Dana-Farber Cancer Institute, prima autrice dello studio. “Si è quindi ipotizzato che l’inibizione del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 possa migliorare l’attività delle cellule CAR-T”.

ZUMA-6 è uno studio multicentrico di fase 1/2 che sta valutando sicurezza ed efficacia della combinazione e sono stati finora arruolati 34 pazienti suddivisi in tre coorti.

Prima dell’infusione con CAR-T, tutti i pazienti venivano sottoposti a linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2/giorno più ciclofosfamide 500 mg/m2/giorno per 3 giorni, dopodiché venivano trattati con un dosaggio di axi-cel pari a 2 × 106 cellule CAR-T/kg. Nella fase 1, venivano somministrati 1200 mg di atezolizumab ogni 21 giorni per quattro volte, iniziando dal giorno 21 post-infusione nella coorte 1, il giorno 14 nella coorte 2 e il giorno 1 nella coorte 3. Durante la fase 2 dello studio, dopo il controllo di sicurezza, 28 pazienti venivano trattati con lo schema di dosaggio di axi-cel più atezolizumab utilizzato nella fase 1 per la coorte 3.

L’endpoint primario era l’incidenza delle tossicità dose-limitanti (DLT) per la fase 1 e il tasso di risposta completa per la fase 2, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’incidenza di eventi avversi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e i livelli di cellule CAR-T nel sangue.
Al Congresso dell’AACR, la Jacobson ha presentato i dati aggregati dei pazienti trattati nella fase 1 nella coorte 3 e dei pazienti trattati nella fase 2, in tutto 28. Il follow-up mediano è risultato di 10,2 mesi.

I risultati della fase 1 erano stati presentati al congresso annuale dell’American Society of Hematology nel 2018. Per questa coorte di pazienti, l’età mediana era di 58 anni (range 42-71) e tutti i pazienti presentavano un performance status ECOG pari a 0 o 1. La maggior parte aveva una malattia in stadio avanzato, il 46% dei pazienti aveva un punteggio dell’International Prognostic Index pari a 3 o 4 e il 50% era già stato trattato con almeno tre linee di terapia.

“Tutti i 34 pazienti arruolati studio sono stati trattati con axi-cel e almeno una dose di atezolizumab e 24 di essi (il 74%) hanno ricevuto tutte e quattro le dosi di atezolizumab”, ha commentato la Jacobson.

L’espressione di PD-L1 è stata valutata al basale sulle biopsie tumorali usando il test immunochimico Ventana PD-L1. In base al grado d’intensità dell’infiltrato immunitario, il 25% dei pazienti mostrava una colorazione debole, il 25% una colorazione moderata e il 39% una colorazione forte.

Nel 75% dei pazienti si è osservata una risposta al trattamento e, al momento del cut-off dei dati, il 46% era ancora in remissione. Le mediane della durata della risposta, della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale non sono state raggiunte.
Prendendo in considerazione le diverse parti della fase 1 e della fase 2 dello studio, quattro pazienti hanno evidenziato una conversione tardiva, poiché tre risposte parziali si sono convertite in risposte complete e una malattia stabile si è convertita in risposta completa.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore verificatisi almeno nel 10% dei pazienti sono stati neutropenia (61%), anemia (54%), trombocitopenia (36%) encefalopatia (25%) e ipofosfatemia (21%). Il 96% dei pazienti ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado e il 4% dei pazienti una CRS di grado 3, mentre non sono stati osservati eventi CRS di grado 4 o 5. Il tempo mediano di esordio della CRS è stato di 2 giorni e la durata mediana di questa complicanza tipica delle CAR-T è pari a 7 giorni.

Il 68% dei pazienti ha avuto eventi neurologici di qualsiasi grado, nel 29% dei casi di grado 3 o superiore. Le tossicità neurologiche di qualsiasi grado più comuni sono state l’encefalopatia (36%) e l’afasia (14%). Il tempo mediano di insorgenza è stato di 6 giorni (range: 1-23) e la durata mediana è stata di 9 giorni (range: 2-60). 

Bibliografia. Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel  in combination with atezolizumab for the treatment of patients with refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). AACR Meeting 2020; abstract n° CT055.