L’impiego del base editing per generare cellule CAR T universali “off-the-shelf” ha indotto remissioni durature, fino a 36 mesi, in pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T recidivata o refrattaria, secondo i risultati di uno studio di fase I.
L’infusione di una singola dose di cellule CAR7 T base-editate ha determinato una remissione morfologica con recupero incompleto dei parametri ematologici entro il giorno 28 in tutti i pazienti dello studio, la maggior parte dei quali aveva meno di 16 anni ed era considerata altrimenti non curabile, hanno riportato Waseem Qasim, del Great Ormond Street Hospital for Children di Londra, e colleghi sul New England Journal of Medicine.
Tra questi pazienti, l’82% ha ottenuto una remissione profonda dopo la terapia, che ha consentito di procedere al trapianto allogenico di cellule staminali, mentre il 64% era vivo e in remissione in corso a 3–36 mesi dopo il trapianto.
Qasim e il suo team avevano precedentemente riportato dati su sicurezza ed efficacia di queste cellule modificate in tre pazienti, due dei quali avevano presentato recidiva dopo un precedente trapianto allogenico di cellule staminali ma sono ora in remissione prolungata e in corso.”In precedenza avevamo mostrato risultati promettenti usando l’editing genomico di precisione in pazienti pediatrici con tumori ematologici aggressivi e questo numero più ampio di pazienti conferma il potenziale di questo tipo di trattamento”, ha dichiarato Qasim. “Abbiamo dimostrato che cellule CAR T universali o “pronte all’uso”, base-editate, possono essere efficai in casi molto resistenti di leucemia CD7+”.
Come spiegato da Qasim , applicare la terapia CAR T nella leucemia a cellule T è complesso perché il bersagliamento di antigeni delle cellule T può innescare il “fratricidio” delle CAR T. Per affrontare questo problema, è stata adotattata una tecnica attrAverso la quale i linfociti T di donatori volontari sani sono stati trasdotti mediante lentivirus per esprimere un CAR con specificità per CD7, che è espresso nella LLA a cellule T.
Hanno utilizzato il base editing per inattivare tre geni espressi sulla superficie delle cellule T — CD7, CD52 e TCRαβ — con l’obiettivo di evitare il fratricidio delle CAR T, la seroterapia linfodepletiva e la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD). Successivamente hanno inserito un gene CAR in queste cellule modificate per riconoscere CD7 nelle cellule T patologiche dei pazienti.
Lo studio di fase I, iniziato al Great Ormond Street Hospital nell’aprile 2022, ha arruolato complessivamente 11 11 pazienti di età compresa tra 5 e 15 anni, nove dei quali hanno ricevuto un’infusione in dose singola di CAR7 T base-editate — oltre a due adulti arruolati su base compassionevole.
I pazienti eleggibili dovevano presentare una LLA a cellule T CD7-positiva recidivata o refrattaria, in previsione di un trapianto di cellule staminali programmato, con espressione di CD7 >99% sui blasti. I principali criteri di esclusione erano: malattia progressiva, infezione non controllata, GVHD preesistente o presenza di anticorpi anti-HLA contro i lotti di CAR7 base-editate.
Tutti i pazienti avevano già ricevuto molteplici linee di terapia standard e tre pazienti erano stati sottoposti ad almeno un precedente trapianto da donatore non consanguineo compatibile.
I pazienti hanno ricevuto linfodeplezione con fludarabina, ciclofosfamide e alemtuzumab seguita da infusione di 0,2–2,0 × 10⁶ cellule CAR7 base-editate/kg, con un massimo di 5 × 10⁴/kg di cellule T TCR αβ+, per limitare il rischio di GVHD.
Tra 1 e 5 giorni dopo l’infusione di CAR7 T base-editate, in nove pazienti si è sviluppata una sindrome da rilascio di citochine di grado 1/2, gestita secondo le procedure istituzionali standard. Due pazienti hanno avuto CRS di grado 3/4. Tre pazienti hanno presentato una sindrome neurotossica associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) di grado 1. Dieci pazienti hanno manifestato un rash cutaneo eritematoso maculo-papulare tra il giorno 6 e 10. Il rash è stato trattato con glucocorticoidi topici o sistemici e si è risolto in tutti i pazienti entro il giorno 21. “Linfopenia e neutropenia prolungate aumentano chiaramente i rischi di complicanze infettive, incluse quelle dovute a patogeni opportunisti e alle riattivazioni virali”, hanno osservato gli autori.
“Sebbene un’intensa sorveglianza e la profilassi abbiano fornito misure di mitigazione e lo studio sia stato progettato per ridurre il rischio attraverso la ricostituzione immunitaria derivata dal trapianto e dal donatore, le complicanze correlate ai virus, protratte nel periodo post-trapianto, hanno causato complicanze clinicamente significative in due bambini e in un adulto», hanno aggiunto. «Ciononostante, la nostra esperienza suggerisce che gli effetti antileucemici della terapia CAR7 raggiungono il picco entro 2 settimane e, una volta risolta la sindrome da rilascio di citochine, è possibile procedere rapidamente al trapianto per garantire una pronta ricostituzione donatore-derivata e affrontare le complicanze infettive“.
Bibliografia. Chiesa R, et al. Universal Base-Edited CAR7 T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2026;394:152-165.
