Un nuovo inibitore altamente selettivo di ROCK2 potrebbe ampliare le opzioni terapeutiche per i pazienti con malattia cronica del trapianto contro l’ospite (cGVHD) già sottoposti a più linee di trattamento. TDI01 ha ottenuto un tasso di migliore risposta obiettiva (BORR) entro 24 settimane del 77,2% in pazienti con cGVHD moderata-grave, molti dei quali già esposti a ruxolitinib e con interessamento polmonare. I risultati arrivano da uno studio multicentrico cinese di fase 1b/2 pubblicato su Signal Transduction and Targeted Therapy.
Nei 57 pazienti valutabili per l’efficacia, il BORR entro la settimana 24 è stato del 77,2% (IC 95% 64,2%-87,3%), con un segnale di maggiore attività alla dose più elevata: 86,2% con TDI01 400 mg una volta al giorno rispetto al 67,9% con 200 mg. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) alla settimana 24 è stato complessivamente del 52,6%. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta e il 64,6% dei responder ha mantenuto la risposta per almeno 6 mesi.
I dati sulla sopravvivenza libera da fallimento (FFS) sono risultati coerenti con il segnale di attività: la mediana non è stata raggiunta e la probabilità di FFS a 24 settimane è stata dell’89,2% con 400 mg e del 78,6% con 200 mg. La sopravvivenza globale a 6 mesi è stata del 98,2%.
Il dato assume particolare interesse considerando le caratteristiche della popolazione arruolata. Quasi tre pazienti su quattro (73,3%) erano già stati trattati con ruxolitinib, il 61,7% presentava una cGVHD grave e il 65% aveva un coinvolgimento polmonare. La durata mediana della cGVHD prima dell’ingresso nello studio era di 1,8 anni. Si trattava, quindi, di una popolazione nella quale permane un importante bisogno di nuove opzioni terapeutiche.
La cGVHD continua infatti a rappresentare una delle principali cause di morbilità non correlata alla recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, interessando dal 30% al 70% dei pazienti. Le possibilità terapeutiche si riducono soprattutto quando la malattia progredisce durante o dopo il trattamento immunosoppressivo standard con corticosteroidi. In questo setting sono già utilizzati ruxolitinib e belumosudil, quest’ultimo un inibitore orale di ROCK2 che ha contribuito a validare questo pathway come bersaglio terapeutico nella cGVHD refrattaria.
TDI01 è un inibitore di nuova generazione con una selettività per ROCK2 oltre 1000 volte superiore rispetto a ROCK1. Il targeting di ROCK2 è particolarmente interessante nella cGVHD perché consente potenzialmente di intervenire su due componenti centrali della patogenesi, la disregolazione immunitaria e la fibrosi. L’inibizione della chinasi può infatti modulare le risposte dei linfociti T e altri meccanismi immunitari e, contemporaneamente, ridurre i segnali che favoriscono l’attivazione delle cellule produttrici di matrice extracellulare e la deposizione patologica di tessuto fibroso.
Lo studio (NCT06169722), multicentrico e in aperto, ha coinvolto 60 pazienti trattati in 23 centri cinesi tra febbraio 2024 e gennaio 2025. I partecipanti avevano ricevuto da una a cinque precedenti linee sistemiche per la cGVHD e sono stati assegnati sequenzialmente, in parti uguali, a TDI01 200 mg o 400 mg una volta al giorno. Gli endpoint primari erano il BORR entro 24 settimane e la sicurezza.
Le risposte non si sono limitate a un singolo distretto. A 24 settimane il BORR è stato del 52,6% a livello epatico e del 50% sia a livello esofageo sia del tratto gastrointestinale superiore. Un segnale di attività è stato osservato anche a livello polmonare, uno dei coinvolgimenti più difficili da trattare nella cGVHD: il 23,7% dei pazienti ha ottenuto una risposta sulla base del punteggio dei sintomi e il 18,4% un miglioramento di almeno il 10% del FEV1.
Anche la rapidità della risposta appare degna di nota. Il tempo mediano alla risposta è stato di 30 giorni con la dose di 400 mg e di 44,5 giorni con quella di 200 mg. Un miglioramento dei sintomi, definito come una riduzione di almeno 7 punti alla scala dei sintomi di Lee modificata, è stato documentato nel 29,8% dei pazienti. Inoltre, tra i 32 pazienti che assumevano glucocorticoidi al basale, il 19,4% è riuscito a ridurne la dose di almeno il 50% entro la settimana 24, un risultato di interesse nell’ottica di limitare l’esposizione prolungata agli steroidi.
Sul fronte della sicurezza, tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso emergente dal trattamento e il 96,7% almeno un evento considerato correlato a TDI01; gli eventi correlati di grado ≥3 sono stati riportati nel 36,7% dei casi. L’aumento della bilirubina totale è stato l’evento avverso più frequente, osservato nell’81,7% dei pazienti, ma è risultato generalmente transitorio e non associato a incrementi concomitanti delle transaminasi, senza evidenza quindi di danno epatocellulare. La cefalea è stata riportata nel 23,3% dei pazienti.
La tossicità ematologica è risultata relativamente contenuta: neutropenia nell’11,7% dei pazienti e leucopenia, trombocitopenia e anemia nel 3,3% ciascuna. Non sono state osservate infezioni da citomegalovirus. Gli eventi avversi gravi hanno interessato il 25% dei partecipanti, ma solo nell’8,3% dei casi sono stati considerati correlati al trattamento. Il 6,7% dei pazienti ha interrotto TDI01 a causa di eventi avversi. È stato registrato un decesso per polmonite da COVID-19, giudicato non correlato al farmaco sperimentale.
Nel complesso, lo studio fornisce un primo segnale consistente di attività di TDI01 nella cGVHD moderata-grave pretrattata, compresi pazienti precedentemente esposti a ruxolitinib e con interessamento polmonare. Il confronto tra le due dosi suggerisce inoltre una maggiore attività con 400 mg una volta al giorno, sebbene la natura non randomizzata dello studio e la numerosità limitata della popolazione non consentano confronti definitivi.
I risultati hanno comunque fornito la base per il passaggio alla fase successiva dello sviluppo clinico. Il Centro cinese per la valutazione dei farmaci ha autorizzato l’avvio di uno studio randomizzato di fase 3 (CTR20252713), che confronterà TDI01 con una terapia a discrezione dello sperimentatore in pazienti con cGVHD moderata-grave già trattati con almeno due e fino a cinque linee precedenti. Sarà questo studio a chiarire se l’attività osservata nella fase 1b/2 potrà tradursi in un nuovo standard terapeutico per una popolazione nella quale le opzioni restano limitate.
Bibliografia. Mo X, et al. Novel highly selective ROCK2 inhibitor (TDI01) for the treatment of chronic graft-versus-host disease: a multicenter, open-label phase Ib/II study. Signal Transduct Target Ther 2026;11:313. doi:10.1038/s41392-026-02889-w.
