La terapia a base di CAR-T è applicata con successo nel trattamento di alcune neoplasie ematologiche, quali, ad per esempio i linfomi non Hodgkin e le leucemie linfoblastiche, in pazienti che non hanno risposto o hanno risposto in modo incompleto alle precedenti linee terapeutiche.
Esiste, tuttavia, una quota consistente di soggetti che non risponde neppure alle terapie CAR-T, o risponde solo parzialmente.
Un nuovo studio coordinato da Paolo Corradini, direttore della Struttura Complessa di Ematologia dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, in collaborazione con l’Istituto Humanitas di Rozzano, ha chiarito alcuni aspetti importanti di queste mancate risposte terapeutiche, aprendo interessanti prospettive sia per la pratica clinica sia per la ricerca.
“Le CAR-T vengono proposte a pazienti con linfomi che hanno una recidiva di malattia dopo i trattamenti convenzionali e non hanno ulteriori opzioni terapeutiche: il 40-45 % dei soggetti sottoposti a terapia con CAR sopravvive a lungo termine, ossia è vivo e in remissione a un anno” spiega Corradini. “Rimane però il problema del 55-60% dei restanti soggetti che non risponde alle CAR-T, oppure risponde solo parzialmente e incorre in una ricaduta a breve termine.”
Da qui il progetto di ricerca, portato avanti con gli esperti di statistica e anatomia patologica dell’INT, in collaborazione con il gruppo del Professor Carmelo Carlo Stella dell’Istituto Humanitas, dedicato all’analisi di possibili biomarcatori predittivi di risposta alle CAR-T. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulle pagine del British Journal of Haematology.
“Dall’analisi di questo campione di pazienti sono emerse alcuni dati fondamentali: il primo è che un livello di DNA tumorale circolante al di sopra di una certa soglia, individuata nello studio, è predittivo di una scarsa risposta alla terapia con le CAR-T”, ha aggiunto Corradini. “Questo risultato è particolarmente importante perché attualmente sono disponibili farmaci, come gli inibitori dei checkpoint immunitari o gli anticorpi bispecifici, come il glofitamab, che potrebbero modulare la risposta in alcuni pazienti, se individuati per tempo.”
Un risultato molto incoraggiante, che però dipende in modo cruciale dal tipo di mancata risposta terapeutica.
“Se il paziente non ha mai risposto alle CAR-T, e va quindi incontro a una rapida progressione, purtroppo non ci sono opzioni terapeutiche efficaci”, ha chiarito Corradini. “Diverso è invece il caso di un paziente che ha avuto una risposta parziale alle CAR-T e in cui magari la malattia va in progressione dopo qualche mese: in questo caso, la malattia viene controllata meglio, ottenendo una migliore risposta e una maggiore sopravvivenza se, in concomitanza, viene sottoposto a trattamento immunologico, o anche a chemioterapia o uradioterapia: questo è il secondo risultato importante che abbiamo ottenuto, che conferma quanto già emerso da altri studi.”
Rilevante ai fini degli esiti clinici è anche il tempo che trascorre dal trattamento CAR-T alla progressione di malattia.
“Facciamo l’esempio un paziente che risponde alle CAR-T per quattro mesi per poi andare incontro nuovamente a una progressione di malattia: se si interviene successivamente con un anticorpo bi-specifico la sua probabilità di rispondere al trattamento è decisamente più alta rispetto a un soggetto che purtroppo va già in progressione dopo 30 giorni, e che quindi mostra una risposta brevissima o addirittura non mostra alcuna risposta”, sottolinea Corradini. “Ciò induce a considerare la prima come una malattia parzialmente immuno-sensibile e la seconda una malattia del tutto immuno-resistente.”
Questi dati fanno pensare che il risultato clinico dipenda, in definitiva, da molteplici variabili, molte delle quali rimangono ancora sconosciute, anche se la ricerca sta gradualmente facendo luce su alcuni meccanismi fondamentali.
“In conclusione, possiamo lanciare un messaggio positivo: in questo ultimo lavoro, mostriamo che i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con CAR-T hanno comunque una possibilità del 30% di sopravvivenza a due anni”, concludono gli autori. “Potrebbe sembrare una bassa percentuale, ma occorre considerare che si tratta di pazienti che in precedenza avrebbero avuto un tracollo rapidissimo della situazione clinica; l’obiettivo della nostra ricerca è ora di riuscire a individuare in anticipo la quota di pazienti che con maggiore probabilità risponderanno alla terapia con le CAR-T e la quota che invece sarebbe meglio inviare direttamente alla terapia con anticorpi bispecifici, in un’ottica di sempre maggiore personalizzazione delle cure oncologiche.”
Bibliografia: Carlo-Stella C, Corradini P, Bramanti S, et al. Outcome after chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy failure in large B-cell lymphomas. Br J Haematol 2023 Sep 10. doi: 10.1111/bjh.19057. Online ahead of print
