I pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) trattati con CAR T mirate al CD22 possono ottenere risposte cliniche durature nonostante una precedente progressione di malattia a seguito di un primo trattamento con CAR T anti-CD19.

È quanto emerge dai risultati, provenienti da uno studio clinico di fase I condotto presso lo Stanford Cancer Institute in California, recentemente presentati su The Lancet.
“Attualmente non esistono farmaci approvati dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento del linfoma che abbiano come bersaglio il CD22. Questo studio dimostra che il CD22 è un bersaglio terapeutico importante e che i pazienti con LBCL che sono progrediti dopo una prima terapia con CAR T possono rispondere in modo significativo a una successiva CAR T che abbia come bersaglio un antigene tumorale alternativo”, ha dichiarato Matthew Frank della Division of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy dell’Università di Stanford, primo autore dello studio.

I dati storici di follow-up  a lungo termine indicano che i pazienti con LBCL R/R trattati con le terapie a base CAR T anti-CD19 quali axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel o tisagenlecleucel, sperimentano un tasso di risposta durevole compreso tra il 30% e il 50%. Sfortunatamente, in caso di ulteriore recidiva, la prognosi è assolutamente insoddisfacente, con una sopravvivenza globale mediana di soli sei mesi.

“Quello della perdita di downregulation dell’espressione del CD19 sulle cellule del linfoma è un meccanismo comune di progressione dopo la terapia con CAR T anti-CD19″, ha spiegato Frank. La nostra ipotesi in studio era che si potesse superare questo meccanismo di resistenza utilizzando una CAR T che avesse come bersaglio un antigene diverso, ossia il CD22”.

Frank e i suoi colleghi hanno quindi condotto uno studio di dose-escalation utilizzando una terapia a base di cellule CAR T di seconda generazione contenenti un frammento variabile a catena singola di CD22 (m971) umanizzato, un dominio costimolatorio 4-1BB e un dominio di attivazione CD3 zeta (CAR22), in 41 adulti con LBCL R/R progredito dopo terapia con CAR T anti-CD19 o con malattia CD19-negativa. I pazienti sono stati reclutati tra ottobre 2019 e ottobre 2022.

Quaranta pazienti sono stati sottoposti a leucaferesi e la terapia con CAR T è stata prodotta e somministrata con successo in 38 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 65 anni (range = 25-84) e 17 (45%) erano donne. Trentasette pazienti (97%) avevano avuto una recidiva dopo la somministrazione di CAR T anti-CD19 e il tempo mediano dall’infusione di CAR19 all’infusione di CAR22 era di 212 giorni. I pazienti avevano ricevuto una mediana di quattro terapie precedenti.

Il tasso di risposta complessiva è stato del 68%, con un tasso di risposta completa del 53%. Le percentuali di risposta erano simili tra il livello di dose 1 e il livello di dose 2. Dei 20 pazienti con una RC, tre pazienti (15%) andavano incontro a recidiva di malattia.
La durata mediana della risposta è stata di 27,8 mesi. La sopravvivenza mediana libera da progressione per tutti i pazienti è stata di 3,0 mesi e la OS mediana di 14,1 mesi. Non sono state riscontrate differenze significative nella sopravvivenza o nella durata della risposta tra i diversi gruppi di pazienti in base alla precedente risposta a CAR T anti-CD19 o al tempo trascorso prima della recidiva a CAR19.

“Questo studio dimostra che una terapia a base di CAR T mirate al CD22, il firicabtagene autoleucel (firi-cel), è risultata altamente efficace in pazienti con LBCL già pesantemente pretrattati”, hanno commentato i ricercatori
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati quelli ematologici, tra cui neutropenia nel 100% dei pazienti, trombocitopenia nel 63% e anemia nel 61%. Il recupero di citopenie di grado 2 o inferiore si è verificato entro i primi 60 giorni dall’infusione nella maggior parte dei pazienti. Dopo l’infusione di CAR T anti-CD19, si sono verificate infezioni in 16 pazienti (42%), di cui solo due di grado 3 o superiore.
Trentasei pazienti (95%) hanno sviluppato la sindrome da rilascio di citochine, e solo un paziente, al livello di dose 2, ha avuto CRS di grado 3. Ventiquattro pazienti (63%) hanno manifestato un evento di CRS monofasica con un tempo mediano d’insorgenza di un giorno dopo l’infusione e che è durato per una media di due giorni. Dodici pazienti (32%) hanno sviluppato un secondo evento di CRS bifasica dopo la risoluzione della CRS iniziale.
Quattro pazienti hanno sviluppato una sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) dopo l’infusione di CAR T anti-CD22 (due di grado 1 e due di grado 2). Il tempo mediano alla comparsa iniziale della ICANS è stato di sette giorni e tutti gli eventi ICANS si sono risolti in un giorno in tre pazienti e in due giorni in un paziente. La ICANS è stata gestita con tocilizumab e glucocorticoidi.
“La neurotossicità è stata estremamente rara: solo quattro pazienti su 38 hanno sviluppato neurotossicità di grado 1 o 2, che si è risolta entro uno o due giorni”, ha dichiarato il dottor Frank. Dato il trattamento intensivo di questi pazienti, non ci ha sorpreso vedere che i pazienti hanno avuto bisogno di tempo per recuperare l’emocromo”. Anche le infezioni erano comuni, ma gestibili.

“Francamente, tutto in questo studio è stato sorprendente”, ha concluso  Frank. “Siamo rimasti sorpresi sia dall’efficacia di questa CAR T sia dalla mancanza di tossicità significative. Stavamo, infatti, trattando pazienti con LBCL ad alto rischio che avevano praticamente esaurito le opzioni di trattamento disponibili. Quasi il 30% dei pazienti non aveva mai ottenuto outcome positivi in seguito alle precedenti linea di terapia. Vedere due terzi di questi pazienti rispondere e più della metà ottenere una RC è andato ben oltre le nostre aspettative”.

Lo studio, ovviamente, ha delle limitazioni, una delle quali è che una piccola percentuale (n=14) di pazienti ha ricevuto una terapia ponte, che potrebbe aver apportato benefici aggiuntivi alla CAR T anti-CD22. I risultati dello studio, inoltre, potrebbero non essere generalizzabili a tutti i pazienti che hanno una ricaduta dopo il CAR19, data l’impossibilità di analizzare le concentrazioni di espressione del CD22 nel LBCL refrattario al CAR19.

Bibliografia. Frank M, et al. CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase 1 study. The Lancet 2024;  (404)10450: 353-363.