Una nuova generazione di cellule CAR-T a doppio bersaglio, dirette contro gli antigeni CD19 e CD20, potrebbe ridefinire il trattamento della leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria.
I dati di uno studio di fase 1/2, presentati in occasione dei Transplantation & Cellular Therapy Meetings a Salt Lake City, indicano che l’LV20.19 è associato a tassi elevati di risposta completa e a una sopravvivenza libera da progressione prolungata in una popolazione fortemente pretrattata e con caratteristiche biologiche sfavorevoli. Il razionale biologico del LV20.19 si basa sull’approccio bispecifico: il riconoscimento simultaneo di CD19 e CD20 mira a ridurre i fenomeni di antigen-escape e a potenziare espansione, persistenza e citotossicità delle cellule effettrici.
L’introduzione di inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) e di BCL-2, infatti, ha migliorato significativamente la prognosi della LLC; tuttavia, i pazienti che falliscono queste terapie mantengono un bisogno clinico insoddisfatto e, in questo contesto, le CAR-T anti-CD19 hanno mostrato un’efficacia inferiore rispetto ad altre neoplasie B, sostenendo lo sviluppo di strategie multi-target.
Lo studio ha arruolato pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni con LLC recidivante/refrattaria già trattata con almeno due linee terapeutiche, inclusi inibitori di BTK o di BCL-2; i criteri di eleggibilità prevedevano performance status adeguato (Karnofsky ≥70) e funzionalità epatica conservata, mentre erano esclusi pazienti con infezioni virali attive o precedente esposizione recente a CAR-T. Prima dell’infusione è stata eseguita linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide, seguita dalla somministrazione di LV20.19 a due livelli di dose (2,5×10⁶ o 1×10⁶ cellule/kg), con sicurezza come endpoint primario.
La coorte comprendeva pazienti pesantemente pretrattati e ad alto rischio biologico, inclusi cariotipo complesso e alterazioni di TP53.
Con un follow-up mediano di circa 25 mesi, il 78% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa o completa con recupero midollare incompleto, mentre l’11% ha mostrato risposta parziale; la mediana della sopravvivenza libera da progressione ha raggiunto 32 mesi e la sopravvivenza globale a 24 mesi si è attestata intorno al 79%.
I risultati suggeriscono risposte profonde e durature, con negatività della malattia minima residua in un sottogruppo di pazienti. Nel confronto indiretto con le CAR-T anti-CD19 disponibili negli Stati Uniti per la LLC, come lisocabtagene maraleucel, i risultati appaiono superiori in termini di risposta completa e durata della PFS, supportando il potenziale vantaggio del doppio targeting. Sul fronte della sicurezza emerge un profilo peculiare, caratterizzato da elevata incidenza di CRS generalmente lieve ma con segnale rilevante di IEC-HS rispetto ad altre neoplasie B.
La neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie si è verificata nel 22% dei pazienti, con una quota di eventi severi, e due tossicità dose-limitanti sono state osservate al livello di dose più alto. La gestione degli eventi avversi ha richiesto frequentemente l’impiego di tocilizumab, corticosteroidi e anakinra, evidenziando la necessità di monitoraggio intensivo e intervento precoce.
La riduzione della dose ha mantenuto l’efficacia clinica migliorando il profilo di sicurezza, suggerendo l’esistenza di una finestra terapeutica ottimale. Nel complesso, le CAR-T LV20.19 emergono come una strategia promettente per pazienti con LLC refrattaria a terapie mirate, in cui il doppio targeting CD19/CD20 potrebbe migliorare profondità e durata delle risposte; tuttavia, la natura precoce dello studio richiede conferme in trial più ampi e controllati, con particolare attenzione alla caratterizzazione delle tossicità immuno-mediate e all’ottimizzazione del dosaggio, in un panorama di immunoterapia cellulare sempre più orientato verso approcci multi-target e personalizzati.
Bibliografia. Shah NN, et al. Dual targeted lentiviral transduced anti-CD20/anti-CD19 (LV20.19) CAR T cells for relapsed, refractory CLL. Transplantation & Cellular Therapy Meetings 2026; abstract #75.
