Linfomi non-Hodgkin, la nuova frontiera delle alloCART

Primi risultati incoraggianti dello studio ALPHA, un trial di fase 1 su pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivante/refrattario trattati con le cellule CAR-T allogeniche (AlloCAR T) ALLO-501, in combinazione con l’anticorpo sperimentale anti-CD52 ALLO-647. È una notizia importante nel settore delle terapie cellulari, perché la disponibilità di CAR-T allogeniche potrebbe segnare l’inizio di una nuova modalità di cura per alcuni tumori ematologici.

Nello studio, su 11 pazienti valutabili, il tasso di risposta è risultato del 78%, con tre risposte complete e quattro risposte parziali.
I primi dati del trial, resi noti in vista del prossimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology, che si terrà in forma virtuale, indicano che la combinazione è sicura e ha mostrato segni di efficacia in un set di dati preliminare, su un numero limitato di pazienti.

Le cellule CAR-T allogeniche possono prodotte a partire da cellule T di donatori sani, opportunamente ingegnerizzate (come quelle autologhe) per stimolare una risposta immunitaria contro il tumore.
La metodica prevede un processo di modifica genica che partendo da un singolo donatore di cellule T permetterà di produrre da 50 a 100 lotti terapeutici: più economico e più veloce, quindi, rispetto all’iter di produzione delle CAR-T autologhe.
Questo approccio “off-the-shelf” permetterebbe di ottenere una fornitura praticamente illimitata di CAR-T allogeniche, già pronte al momento del bisogno. Ovviamente dopo averne dimostrato sicurezza ed efficacia.

Lo studio ALPHA è stato progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di livelli di dose crescenti di ALLO-501 in pazienti adulti con i sottotipi più comuni di linfoma non-Hodgkin (linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma follicolare recidivanti o refrattari), già stati sottoposti ad almeno due linee di terapia precedenti.
Le CAR-T sono state somministrate dopo una chemioterapia comprendente fludarabina e ciclofosfamide più l’anticorpo ALLO-647, la cui aggiunta al regime linfodepletivo aveva lo scopo di prevenire il rigetto di ALLO-501 da parte delle cellule T dell’ospite che esprimono l’antigene CD52.

I dati preliminari sui primi 9 pazienti valutabili, trattati con dosi crescenti di ALLO-501 e la dose più bassa di ALLO-647, evidenziano che non si sono sviluppate tossicità limitanti la dose o GVHD. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati neutropenia, leucopenia e anemia.

Due pazienti hanno sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) che si è risolta in 72 ore e un paziente ha sviluppato neurotossicità di grado 1 che si è risolta senza trattamento. Inoltre, un paziente ha sviluppato un’infezione delle vie respiratorie superiori, un’infezione da citomegalovirus e una viremia da virus di Epstein-Barr, tutte risoltesi, e uno ha avuto una reazione correlata all’infusione di ALLO-647, trattata con antistaminici.

Per quanto riguarda l’efficacia, al momento dell’ultima analisi dei dati il follow-up mediano era di 2,7 mesi, quattro pazienti stavano mantenendo la risposta al trattamento, mentre tre pazienti erano andati in progressione, rispettivamente dopo 2, 4 e 6 mesi dal trattamento con ALLO501.
“Questi primi dati suggeriscono che ALLO-501 e ALLO-647 hanno un profilo di sicurezza gestibile”, commentano gli autori dell’abstract presentato all’ASCO, aggiungendo che “ALLO-647 può essere un agente linfodepletante efficace e selettivo e ALLO-501 ha mostrato evidenze di attività clinica in pazienti con linfoma non-Hodgkin avanzato”.

La  presentazione virtuale al congresso dell’ASCO  ha riguardato i dati relativi a pazienti trattati con tutti i livelli di dose ALLO-501 e con la dose più bassa di ALLO-647, nonché dati su ulteriori pazienti trattati con ALLO-501 e una dose più alta di ALLO-647.

Bibliografia. Neelapu SSA. First-in-Human Data of ALLO-501 and ALLO-647 in relapsed/Refractory Large B-cell or Follicular Lymphoma (R/R LBCL/FL): ALPHA Study. ASCO 2020; abstract# 8002.