L’attestazione della negatività sostenuta della malattia minima residua (MRD) al di sotto di 10-5 è risultata essere il miglior fattore predittivo di outcome positivi in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. E’ quanto emerge da un recente studio presentato su Blood che, basandosi sulla MRD, ha valutato gli endpoint ottimali per supportare eventuali decisioni d’interrompere il trattamento in pazienti trattati con una quadrupletta quale terapia d’induzione e successivamente sottoposti a trapianto autologo di cellule ematopoietiche.
La maggior parte dei pazienti trattati con quadrupletta seguita da AHCT raggiungerà, infatti, la negatività della MRD a 10-5 con un’eccellente sopravvivenza libera da progressione a lungo termine.
“L’attuale paradigma terapeutico in questo setting è la terapia continuativa”, spiega Luciano J. Costa, dell’Università dell’Alabama di Birmingham, tra gli autori dello studio. “Tuttavia, vi è un crescente interesse nell’utilizzo della MRD per guidare le decisioni terapeutiche, sia di intensificazione che di de-escalation del trattamento, in questi pazienti.
Ciò che manca nella letteratura è una valutazione obiettiva di come i diversi endpoint della MRD (10-5 in un determinato momento, 10-6 in un altro, 10-5 e 10 -6 sostenute ad un anno) possano essere confrontati e utilizzati nella pratica clinica”.
Ovviamente la valutazione prevede l’utilizzo di metodologie statistiche validate: in questo caso per l’analisi è stata utilizzata una covariata tempo-dipendente.
Lo studio ha utilizzato i dati di due gruppi di pazienti: lo studio di fase II MASTER e un database prospettico attivo presso l’Università dell’Alabama di Birmingham. Nello studio MASTER, i pazienti hanno ricevuto quattro cicli di daratumumab, carfilzomib, lenalidomide e desametasone, seguiti da AHCT. Dopo il trapianto, i pazienti hanno continuato la terapia di mantenimento e il trattamento è stato interrotto in caso di due valutazioni consecutive di negatività della MRD.
Per quanto concerne il database, i pazienti avevano ricevuto daratumumab, bortezomib, lenalidomide e desametasone per quattro cicli più AHCT. Anche in questo caso, l’interruzione del trattamento è stata raccomandata per i pazienti con due valutazioni consecutive di MRD-negatività.
I ricercatori hanno utilizzato questi dati per testare cinque endpoint di efficacia a breve termine: risposta completa rigorosa (sCR), singolo dato per 10-5, singolo dato per 10-6, negatività sostenuta della MRD a 10-5 a 10-6. Il modello più valido era basato sulla MRD sostenuta a meno di 10-5 (hazard ratio = 0,23; IC al 95% 0,11-0,47).
“Quello che abbiamo osservato è piuttosto interessante”, ha affermato Costa. “Il modello che includeva la negatività sostenuta della MRD a 10-5 ha dato risultati simili, ma leggermente migliori, rispetto al modello con negatività sostenuta della MRD a 10-6”.
Qualsiasi modello che misurasse la negatività sostenuta della MRD ha ottenuto risultati migliori rispetto alla misurazione della MRD in un singolo momento, e la negatività della MRD in un singolo momento ha ottenuto risultati di gran lunga migliori rispetto alla misurazione della sCR.
“Quando abbiamo esaminato i pazienti che avevano interrotto il trattamento e abbiamo considerato questi endpoint come predittori del rischio di recidiva della MRD o di progressione, abbiamo ottenuto gli stessi risultati”, ribadisce Costa. “Ciò significa che se si intende condurre uno studio clinico e si desidera utilizzare un endpoint di MRD significativo per la previsione di eventi clinicamente rilevanti futuri, la MRD sostenuta a 10-5 è probabilmente la scelta migliore”.
Costa ha affermato che questo risultato può sembrare in qualche modo controintuitivo, ma ha aggiunto che “la questione qui non è quale sia il miglior endpoint per un determinato paziente, ma quale sia il più efficace in una coorte di pazienti”.
Il limite principale dello studio è che questi dati non forniscono ancora informazioni su cosa fare per i pazienti una malattia con alterazioni geniche multiple ad alto rischio. La negatività sostenuta della MRD a qualsiasi soglia è apparsa, infatti, inadeguata per identificare i pazienti ad alto rischio che potrebbero essere candidati a una riduzione del trattamento.
“È stato scoraggiante vedere che questi pazienti presentavano ancora un alto tasso di recidiva e progressione, nonostante avessero raggiunto una negatività sostenuta della MRD. Al contrario, per i pazienti senza anomalie cromosomiche ad alto rischio e con negatività sostenuta della MRD a 10-5 che hanno interrotto la terapia alla seconda valutazione di negatività della MRD, il rischio di progressione o recidiva della MRD a quattro anni era solo del 6%”, ha commentato Costa.
Bibliografia. Giri S, Dhakal B, Costa L, et al. Optimal MRD-based end point to support response-adapted treatment cessation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2025, online ahead of print; doi: 10.1182/blood.2024027674.
