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Mieloma multiplo, la CAR-T cilta-cel più vicina alla seconda linea

By Maggio 29, 2024No Comments
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In attesa di essere esaminata negli Stati Uniti per un uso più precoce, la terapia CAR-T ciltacabtagene autoleucel, in Europa sembra destinata a ottenere lindicazione di seconda linea per il mieloma multiplo.

Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano dell’UE ha raccomandato l’approvazione del farmaco per i pazienti con malattia recidivata e refrattaria che hanno ricevuto almeno una terapia precedente, tra cui un agente immunomodulatore e un inibitore del proteasoma, e che presentano refrattarietà alla lenalidomide.

“La resistenza precoce ai trattamenti standard sta diventando sempre più comune nei pazienti con mieloma multiplo refrattario alla lenalidomide, evidenziando la necessità di nuove opzioni nelle fasi iniziali del trattamento”, spiegano i ricercatori. La raccomandazione del Chmp riconosce il potenziale della terapia di migliorare significativamente gli outcome già dopo la prima ricaduta.

La CAR-T diretta verso il BCMA ha ottenuto per la prima volta un’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio in Europa nel 2022 per la quarta linea, grazie allo studio di fase Ib/II CARTITUDE-1. Nello stesso periodo ha ottenuto il via libera per i pazienti di quinta linea negli Stati Uniti.

Cilta-cel è un’immunoterapia autologa a base di cellule T geneticamente modificate e dirette verso la BCMA, che prevede la riprogrammazione delle cellule T del paziente con un transgene che codifica una CAR che si lega e promuove l’eliminazione delle cellule che esprimono la BCMA. La BCMA è espressa principalmente sulla superficie delle cellule di lignaggio B del mieloma multiplo maligno, nonché delle cellule B e delle plasmacellule in fase avanzata.

La proteina CAR di cilta-cel presenta due anticorpi a singolo dominio mirati alla BCMA, progettati per conferire un’elevata avidità contro la BCMA umana. I linfociti T modificati da CAR esprimono proteine di fusione di recettori antigenici contro antigeni di superficie associati al tumore e domini di attivazione delle cellule T, e al momento del legame con le cellule che esprimono la BCMA reindirizzano i linfociti T effettori e migliorano l’immunosorveglianza specifica del tumore.

La raccomandazione del Chmp si basa sui risultati del  CARTITUDE-4, uno studio di fase III in cui ciltacabtagene autoleucel ha ridotto il rischio di progressione o morte del 74% rispetto ai regimi standard in pazienti sottoposti a una o tre terapie precedenti.

Lo studio di fase 3 CARTITUDE-4 ha incluso pazienti (n=419) che hanno ricevuto precedentemente da una a tre linee di terapia, tra cui un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante, e refrattari alla lenalidomide.

I pazienti sono stati randomizzati in due bracci, cilta-cel e SOC [cilta-cel, n=208; SOC, n=211]: coloro i quali sono stati assegnati al braccio cilta-cel sono stati sottoposti ad aferesi leucocitaria ai fini della produzione della terapia CAR-T.1 Nel braccio cilta-cel, il 50 per cento dei pazienti risultava refrattario al trattamento con un PI e il 23 per cento alle terapie anti-CD38; nel braccio SOC, il 46 e il 21 per cento, rispettivamente, erano refrattari a PI e a terapie anti-CD38.1 Il 33 per cento dei pazienti nel gruppo cilta-cel aveva ricevuto una linea di trattamento precedente, rispetto al 32 per cento del gruppo SOC.

A un follow-up mediano di 16 mesi, si è osservata una riduzione del 74% (Hazard Ratio [HR]=0.26; 95% Intervalli di Confidenza [CI], 0.18–0.38; p-value p<0.0001) del rischio di progressione della malattia o morte nel braccio cilta-cel rispetto a quello SOC. All’interno del braccio cilta-cel, la sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata raggiunta, mentre nel braccio SOC è stata di 11,8 mesi. La PFS a 12 mesi nei bracci cilta-cel e SOC è stata rispettivamente del 76% (95%CI, 69 – 81) e del 49%.

Al cut-off dei dati, i pazienti del braccio cilta-cel hanno raggiunto un tasso di risposta complessiva (ORR) dell’85% e il 73% ha ottenuto una risposta completa o migliore. Nel gruppo SOC, la ORR è stata del 67% e una CR o migliore è stata raggiunta dal 22% dei pazienti.

In 144 pazienti del braccio cilta-cel e 101 pazienti in quello SOC valutabili per lo stato di malattia minima residua, l’88% del primo e il 33% del secondo hanno raggiunto la negatività dell’MRD al valore soglia di 10.

Il 97 e il 94% dei pazienti ha riportato, rispettivamente, eventi avversi di grado 3 e 4, incluse infezioni e citopenia.

Nel braccio cilta-cel, il 76% ha riportato una sindrome da rilascio delle citochine (l’1% di grado 3, nessuno di grado 4 o 5), il 5% ha riportato neurotossicità Car-T mediata e un paziente ha presentato un evento avverso di tipo motorio e neurocognitivo derivato dal trattamento di grado 1.

Nel complesso, 39 pazienti nel braccio cilta-cel e 46 in quello SOC sono morti; di queste morti, dieci e cinque nei due gruppi di trattamento rispettivamente sono state causate da eventi avversi derivati dal trattamento.

“I risultati di questo studio sono molto incoraggianti in quanto mostrano un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione e dei tassi di risposta, oltre a una riduzione del rischio di morte, con il trattamento a base di cilta-cel rispetto alle terapie standard esistenti. Questi dati confermano il potenziale di questa terapia cellulare nel diventare un’opzione terapeutica chiave per pazienti con mieloma multiplo in linee di trattamento sempre più precoci, dove la necessità di nuove terapie rimane ancora insoddisfatta”, ha confermato Jesús San Miguel, Direttore della Clinical & Translational Medicine presso l’Universidad de Navarra, Spagna, primo autore dello studio.

Bibliografia. San Miguel J, et al. Cilta-cel or standard care in lenalidomide-refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2023; 389:335-347.