I pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato/refrattario dopo almeno due ma non più di quattro linee terapeutiche, trattati con la terapia CAR-T idecabtagene vicleucel (ide-cel) mostrano un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione, che risulta triplicata, rispetto ai pazienti trattati con regimi standard.
Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 KarMMa-3, presentati all’ultima dizione dello European EMBT-EHA CAR-T cell pubblicati sulle pagine del New England Journal of Medicine.
Ad un follow-up mediano di 18,6 mesi, nel braccio trattato con ide-cel la PFS mediana è risultata di 13,3 mesi a fronte dei 4,4 mesi nel braccio trattato con una terapia standard, differenza che si traduce in una riduzione del 51% del rischio di progressione di malattia o decesso nel braccio trattato con le CAR-T (HR 0,49; IC al 95% 0,38-0,65; P < 0,0001).
Ide-cel è una terapia a base di cellule CAR-T dirette contro un nuovo bersaglio terapeutico per il mieloma multiplo, l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA).
Nel 2021 le CAR-T ide-cel sono state approvate dalla Fda e dall’Ema per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, rispettivamente dopo almeno quattro o tre linee di terapia precedenti, tra cui un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38, sulla base dei dati dello studio di fase 2 KarMMa.
Con lo studio KarMMa-3 i ricercatori hanno valutatato efficacia e sicurezza della terapia con ide-cel rispetto ai regimi standard in pazienti con mieloma multiplo recidivato già trattati con da due a quattro linee di terapia e risultati refrattari all’ultimo regime terapeutico.
KarMMa-3 è uno studio randomizzato, controllato, in aperto, condotto in 49 centri di 12 Paesi, tra cui anche l’Italia.
I soggetti arruolati dovevano avere almeno 18 anni, aver ottenuto una risposta ad almeno un precedente regime di trattamento, presentare un performance status ECOG pari a 0 o 1, aver riportato al grado 1 o al grado presente al basale tutte le tossicità non ematologiche prodotte da trattamenti precedenti e disporre di un accesso vascolare adeguato per la leucaferesi.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con ide-cel (254 pazienti) o uno dei cinque regimi standard (132 pazienti) scelti prima della randomizzazione in base al regime terapeutico più recente del paziente e a discrezione dello sperimentatore. Questi regimi comprendevano daratumumab più pomalidomide e desametasone (43 pazienti), daratumumab più bortezomib e desametasone (7 pazienti), ixazomib più lenalidomide e desametasone (22 pazienti), carfilzomib e desametasone (30 pazienti), o elotuzumab più pomalidomide e desametasone (30 pazienti).
Ai pazienti del braccio ide-cel, dopo linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 300 mg/m2 per 3 giorni consecutivi seguiti da 2 giorni senza trattamento, è stata somministrata una singola infusione di ide-cel a una dose target compresa tra 150 × 106 e 450 × 106 cellule T CAR-positive.
I partecipanti sono stati arruolati da maggio 2019 ad aprile 2022, con un cut-off dei dati fissato al 18 aprile 2022 e sono stati stratificati in base a età (<65 contro ≥65 anni), numero di regimi precedenti (due contro tre o quattro) e profilo citogenetico ad alto rischio (presente contro assente o sconosciuto), definito in base alla presenza della traslocazione (t) [4;14], della t[14;16] o di una delezione del cromosoma 17p.
Il trattamento con ide-cel ha prodotto anche un aumento dei tassi di PFS. Infatti, la PFS a 6 mesi è risultata del 73% con le CAR-T contro 40% con lo standard of care, mentre la PFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 55% contro 30%.Inoltre, il beneficio di PFS associato al trattamento con ide-cel è stato confermato in tutti i sottogruppi prespecificati, indipendentemente dall’età, la razza, il numero di regimi precedenti effettuati e la presenza o meno di anomalie citogenetiche ad alto rischio, di malattia extramidollare, di un elevato carico di malattia o della triplo-refrattarietà.
Il trattamento con ide-cel ha prodotto anche un miglioramento dell’ORR, che è risultato del 71% nel braccio trattato con queste CAR-T contro 42% nel braccio trattato con i regimi standard (P < 0,001). Inoltre, il tasso di risposta completa ottenuto con ide-cel è risultato quasi otto volte quello ottenuto con la terapia standard: 39% contro 5%.
Il tempo mediano di risposta è stato di 2,9 mesi (range: 0,5-13,0) con ide-cel e 2,1 mesi (range: 0,9-9,4) con i regimi standard. Inoltre, la durata mediana della risposta è risultata di 14,8 mesi per ide-cel e di 9,7 mesi per gli standard of care.
Fra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, quelli che hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) sono stati il 20% (51 pazienti) nel braccio ide-cel contro l’1% (un solo paziente) nel braccio di confronto.
Per quanto concerne i dati di OS erano ancora immaturi al momento del cut-off.
Il beneficio di PFS è stato riscontrato anche in diversi sottogruppi e, cosa rilevante, nei pazienti a rischio elevato, cioè quelli più anziani, con anomalie citogenetiche ad alto rischio, con un elevato carico tumorale o con la presenza di malattia extramidollare», ha aggiunto l’autrice.
Per quanto riguarda la sicurezza, nello studio KarMMa-3 non sono stati osservati nuovi segnali e i risultati sotto questo profilo stati risultati coerenti con quelli degli altri studi su ide-cel.
Il 99% dei pazienti nel braccio ide-cel e il 98% nel braccio dello standard of care ha manifestato almeno un evento avverso di qualsiasi grado, mentre il 93% e il 75%, rispettivamente, ha sviluppato eventi avversi di grado 3/4 e il 14% e il 6%, rispettivamente, eventi di grado 5.
Gli eventi ematologici di qualsiasi grado più comuni sono stati neutropenia (78% dei pazienti nel braccio ide-cel e 44% nel braccio di confronto), anemia (rispettivamente, 66% contro 36%) e trombocitopenia (54% contro 29%).
Più della metà dei pazienti in entrambi i bracci ha sviluppato un’infezione (58% contro 54%). Le infezioni di qualsiasi grado più comuni sono risultate quelle del tratto respiratorio superiore (12% contro 7%) e la polmonite (10% contro 7%). L’incidenza delle infezioni di grado 3/4 è risultata rispettivamente del 24% e 18%, mentre nel 4% e 2% dei pazienti, rispettivamente, si è sviluppata un’infezione di grado 5.
Eventi avversi seri sono stati riportati rispettivamente nel 52% e 38% dei pazienti.
L’88% dei pazienti trattati con ide-cel ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado, che nella maggior parte dei casi è stata di grado lieve. Infatti, il tasso di CRS di grado 1/2 è risultato dell’83% e quello di CRS di grado 3 o superiore del 5%, con l’1% dei casi di grado 5.
Il tempo mediano di esordio della CRS è stato di un giorno (range: 1-14) e la sua durata mediana è stata di 3,5 giorni (range: 1-51).
“Nelle prime linee di trattamento del mieloma multiplo si ricorre spesso a regimi che includono agenti immunomodulatori, inibitori del proteasoma e anticorpi monoclonali anti-CD38”, ha spiegato Paula Rodriguez-Otero, della Clinica Universidad de Navarra, di Pamplona, in Spagna, prima autice dello studio:
“Questo fa sì che vi siano molti pazienti con malattia recidivata/refrattaria che sono già stati esposti a queste tre classi di farmaci e che hanno quindi urgente bisogno di nuove opzioni terapeutiche. I risultati dello studio KarMMa-3 su ide-cel dimostrano chiaramente il beneficio di un utilizzo più precoce di una terapia con cellule CAR T, in grado di fornire ai pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario una sopravvivenza libera da progressione più lunga rispetto agli attuali regimi standard.
Il beneficio di PFS è stato riscontrato anche in diversi sottogruppi e, cosa rilevante, nei pazienti a rischio elevato, cioè quelli più anziani, con anomalie citogenetiche ad alto rischio, con un elevato carico tumorale o con la presenza di malattia extramidollare”, ha concluso l’autrice.
Bibliografia. Rodriguez-Ortero P, et al. Ide-cel or standard regimens in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2023. Published online February 10, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2213614.
