Nello studio di fase I/II MonumenTAL-1, il nuovo anticorpo bispecifico talquetamab ha prodotto risposte in oltre il 70% dei pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati. Anche per quanto concerne il profilo di sicurezza sono stati confermati i risultati della parte di fase I dello studio recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine.
E’ quanto emerge dai nuovi outcome combinati di fase 1 e fase 2 presentati da Ajai Chari del Tisch Cancer Institute – Mount Sinai di New York
Talquetamab è un anticorpo bispecifico umanizzato progettato per bersagliare i recettori accoppiati a proteine G della famiglia C (GPRC5D) e la molecola CD3 presente sui linfociti T.
In uno studio di fase 1, erano state valutate efficacia e sicurezza di talquetamab somministrato per via endovenosa settimanalmente o a settimane alterne (in dosi da 0,5 a 180 μg per chilogrammo di peso corporeo) o per via sottocutanea settimanalmente, a settimane alterne o mensilmente (da 5 a 1600 μg/Kg) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario pesantemente pretrattati con malattia progredita nonostante le numerose linee di trattamento (una mediana di sei precedenti linee di terapia) o che non potevano essere sottoposti a tali protocolli a causa dei gravi effetti collaterali. Gli endpoint primari, la frequenza e il tipo di effetti tossici dose-limitati (parte 1 dello studio), gli eventi avversi e le anomalie degli esami di laboratorio, sono stati valutati al fine di selezionare le dosi raccomandate per uno studio di fase 2.
Al cut-off dei dati, 232 pazienti avevano ricevuto talquetamab (102 per via endovenosa e 130 per via sottocutanea). Alle due dosi sottocutanee raccomandate per lo studio di fase 2 (405 μg per chilogrammo a settimana e 800 μg per chilogrammo a settimane alterne), gli eventi avversi più comuni erano la sindrome da rilascio di citochine (nel 77% e nell’80% dei i pazienti, rispettivamente), eventi cutanei (nel 67% e nel 70%) e disgeusia (nel 63% e nel 57%); tutti gli eventi di sindrome da rilascio di citochine tranne uno erano di grado 1 o 2. Al follow-up mediano di 11,7 mesi (in pazienti che avevano ricevuto talquetamab alla dose di dose) e 4,2 mesi (in coloro che lo avevano ricevuto il dosaggio di 800 μg), le percentuali di pazienti con una risposta erano, rispettivamente, del 70% e del 64%. La durata mediana della risposta era, invece, di 10,2 mesi e 7,8 mesi.
Ajai Chari del Tisch Cancer Institute presso la Mount Sinai di New York, primo autore dello studio, ha poi presentato i risultati combinati della fase I e della fase II riguardanti 288 pazienti che avevano ricevuto talquetamab a uno dei due dosaggi raccomandati di 405 μg/kg a settimana e 800 μg/kg a settimane alterne
I pazienti avevano ricevuto una mediana di cinque precedenti linee di terapia, il 79% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali e circa il 60% presentava caratteristiche ad alto rischio. La maggior parte, inoltre, presentava una malattia refrattaria agli anticorpi anti-CD38 e per quasi i tre quarti la refrattarietà era alle tre principali classi di farmaci.
“La risposta (endpoint primario della fase II) è stata osservata nel 74,1% dei pazienti trattati con 405 μg/kg a settimana e nel 73,1% di quelli trattati con 800 μg/kg ogni 2 settimane. Risposte complete o stringenti sono state raggiunte rispettivamente nel 33,6% e dal 32,4%, e risposte parziali molto buone o migliori sono state raggiunte nel 59,4% e nel 57,2%”, spiega Chari.
La risposta, inoltre, è risultata uniforme nei diversi sottogruppi, quelli con malattia in stadio III al basale, con rischio citogenetico, con refrattarietà alla terapia precedente ed esposizione a belantamab. I pazienti con plasmocitomi al basale avevano tassi di risposta leggermente inferiori, circa il 50%, comunque incoraggianti in un setting ad alto rischio.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7,5 mesi e il trattamento con entrambe i dosaggi ha portato a risposte durature. Per i pazienti che hanno ottenuto risposte complete o stringenti, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta con nessuna delle due dosi. Per tutti i responder, la durata mediana della risposta è stata di 9,3 mesi con la dose settimanale di 405 μg/kg e di 13,0 mesi 800 μg/kg ogni 2 settimane.
I ricercatori hanno inoltre sottolineato la rapidità con cui sono state raggiunte le risposte con l’intensità della dose (cioè la dose o la frequenza) utilizzata in questo studio e ritengono che se il talquetamab fosse spostato in linee precedenti, il dosaggio potrebbe essere inferiore. “In presenza di pazienti pesantemente pretrattati si ha la necessità di un rapido controllo della malattia. Dopo averlo fatto, si può fare un piccolo passo indietro. Quindi, anticipando il trattamento con talquetamab si potrebbero utilizare protocolli meno intensivi, anche di combinazione. per ridurre al minimo gli effetti avversi”, commentano.
Bibliografia:
- Chari A, Touzeau C, Schinke C, et al. Talquetamab, a G protein-coupled receptor family C group 5 member D x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: phase 1/2 results from MonumenTAL-1. 2022 ASH Annual Meeting and Exposition 2022, abstract #157.
- Chari A, Minnema MC, Berdeja JG, et al: Talquetamab, a T-cell-redirecting GPRC5D bispecif ic antibody for multiple myeloma. N Engl J Med 387:2232-2244, 2022.
