Nel contesto clinico dei linfomi aggressivi a cellule B, come il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), la remissione completa, solitamente definita mediante imaging metabolico attraverso la tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET/CT), costituisce da anni il principale endpoint nella valutazione della risposta al trattamento.
Tuttavia, la crescente evidenza scientifica dimostra come questa definizione sia limitata da una scarsa sensibilità molecolare e da una bassa specificità nel distinguere residui neoplastici da processi infiammatori o necrotici. In questo scenario, il DNA tumorale circolante (ctDNA) emerge come strumento efficace nella valutazione della malattia e nel ridefinire, da punto di vista molecolare, il concetto stesso di remissione. Il ctDNA è rappresentato da frammenti di DNA rilasciati nel sangue da cellule tumorali apoptotiche o necrotiche. Nei linfomi, grazie alla natura ematologica della malattia, il ctDNA è facilmente accessibile attraverso semplici prelievi ematici, rendendolo un biomarcatore ideale per il monitoraggio non invasivo. Le recenti innovazioni nelle tecniche di sequenziamento di nuova generazione hanno permesso di identificare con elevata precisione le mutazioni somatiche tipiche del linfoma, con una sensibilità analitica che oggi può arrivare al rilevamento di una molecola alterata su un milione di molecole di DNA libero.
“Studi osservazionali e retrospettivi condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che i livelli basali di ctDNA correlano fortemente con il carico tumorale complessivo, rappresentando quindi un indicatore prognostico indipendente“, spiegano gli autori. Ancora più rilevante è la dinamica del ctDNA nel tempo: variazioni precoci, già dopo uno o due cicli di chemioterapia, sono in grado di predire la risposta clinica e la probabilità di ricaduta con una precisione superiore rispetto all’imaging tradizionale.
Un elemento di svolta è rappresentato dalla possibilità di monitorare la MRD, ossia la presenza di cellule tumorali ancora attive e potenzialmente recidivanti, non rilevabili attraverso metodiche convenzionali. I nuovi test sul ctDNA permettono non solo il rilevamento della MRD alla fine della terapia, ma anche l’identificazione della recidiva molecolare con un anticipo di 3-6 mesi rispetto all’evidenza clinica o radiologica. Tale capacità apre la strada a strategie terapeutiche più tempestive e personalizzate: trattare precocemente una recidiva molecolare piuttosto che attendere la progressione clinica potrebbe tradursi in una maggiore efficacia delle terapie di salvataggio, inclusa l’immunoterapia con cellule CAR-T, e in un potenziale aumento della sopravvivenza globale.
L’integrazione del ctDNA nella pratica clinica porta con sé implicazioni rilevanti. In primo luogo, consente di stratificare in modo più accurato i pazienti al termine del trattamento: quelli con MRD negativa potrebbero essere considerati in remissione molecolare e quindi esclusi da follow-up intensivo, riducendo l’esposizione a radiazioni e costi inutili. Al contrario, i pazienti con MRD positiva potrebbero essere candidati a terapie precoci o a sperimentazioni cliniche mirate.
Questo paradigma di “medicina guidata dalla malattia molecolare” richiama il modello già consolidato in altri tumori ematologici, come la leucemia mieloide cronica o la leucemia linfatica acuta, e segna un’evoluzione anche per i linfomi non Hodgkin ad alto grado. Nonostante l’evidente potenziale trasformativo, l’adozione su larga scala del ctDNA nella pratica clinica quotidiana incontra ancora ostacoli significativi. Tra questi, la mancanza di standardizzazione nella raccolta e nella conservazione dei campioni biologici, la disponibilità limitata di laboratori certificati, i tempi tecnici per l’analisi e soprattutto i costi elevati delle tecnologie NGS.
Ulteriori studi prospettici multicentrici sono necessari per validare i cutoff molecolari, definire le soglie di significatività clinica e costruire algoritmi decisionali condivisi che integrino il ctDNA con i parametri clinico-radiologici.
Bibliografia. Roschewski M, et al. Circulating tumor DNA as measurable residual disease in aggressive B-cell lymphoma: a narrative review. JAMA Oncol 2025;11(4):416-422.
