I primi risultati di uno studio in fase avanzata di una terapia genica per l’emofilia B mostrano che il trattamento con etranacogene dezaparvovec può sostituire il fattore della coagulazione carente o mancante , confermando i risultati di anni di ricerche precedenti.
Per la maggior parte dei 54 pazienti arruolati nello studio HOPE-B la terapia genica è stata sufficiente per eliminare gli eventi emorragici nei sei mesi successivi all’infusione. Tutti i partecipanti alla sperimentazione, tranne due, hanno interrotto il trattamento preventivo di routine che le persone affette da emofilia grave devono assumere più volte alla settimana.

I dati appena presentati provengono dalla prima metà dello studio, che ha misurato i livelli nel sangue di una proteina chiave della coagulazione, nota come fattore IX.
L’attività del FIX nei 54 pazienti è aumentata rapidamente dopo il dosaggio da ≤2% a una media del 37,2% a 26 settimane, raggiungendo l’endpoint primario. Non è stata trovata alcuna correlazione tra NAb preesistenti e attività FIX in pazienti con titoli NAb fino a 678,2, un range che dovrebbe includere più del 95% della popolazione generale; un paziente con un titolo NAb di 3.212,3 non ha mostrato un aumento dell’attività FIX.  
Durante il periodo di 26 settimane dopo il dosaggio, il 72% dei pazienti (39/54) non ha riportato alcun evento di sanguinamento. Quindici pazienti hanno riferito un totale di 21 sanguinamenti1. L’uso medio annualizzato della terapia sostitutiva FIX, un endpoint secondario nello studio clinico, è diminuito del 96%.

L’Etranacogene dezaparvovec è stato generalmente ben tollerato senza eventi avversi gravi correlati al trattamento. La maggior parte degli eventi avversi è stata classificata come lieve (81,5%). Gli eventi più comuni hanno incluso l’elevazione della transaminasi trattata con steroidi per protocollo (9 punti; 17%), reazioni correlate all’infusione (7 punti; 13%), mal di testa (7 punti; 13%) e sintomi simili all’influenza (7 punti; 13%). Elevazioni di enzimi epatici risolti con un corso rastremato di corticosteroidi e l’attività FIX è rimasto nella gamma mite nei pazienti trattati con steroidi. Non è stata osservata alcuna relazione tra sicurezza e titoli di NAbs.

Etranacogene dezaparvovec è un trattamento di seconda generazione, progettato per essere più potente di una precedente terapia genica nota come AMT-060. Entrambi funzionano fornendo ai pazienti affetti da emofilia B, tramite un tipo speciale di virus, una copia funzionale del gene danneggiato. La terapia più recente utilizza una variante genica naturale scoperta a Padova, in Italia, che ha dimostrato di stimolare una maggiore produzione di proteina coagulante del sangue.
La terapia nota come AMT-061, utilizza un virus adeno-associato (AAV), un virus comune che non causa alcuna malattia nell’uomo.
I ricercarori modificano il Virus Adeno-Associato (AAV) eliminando il contenuto interno al suo capside (involucro esterno) e sostituendolo con una copia funzionante della variante Padova del gene del fattore IX, che comporta una maggiore funzionalità rispetto al fattore IX wild-type, che era presente nella versione precedente, AMT-060.
Per questo obiettivo è stata acquisita una famiglia di brevetti che copre ampiamente la variante F.IX-Padova e il suo utilizzo nella terapia genica. La variante del gene, denominata FIX-Padova, esprime infatti una proteina con una singola sostituzione di aminoacidi capace di fornire un aumento approssimativo di 8 a 9 volte nell’attività F.IX rispetto al tipo nativo della proteina del FIX.
Ulteriori dettagli saranno disponibili tra poco, quando ulteriori dati dell’HOPE-B saranno presentati in occasione dell’ASH Virtual Meeting 2020.

I risultati rappresentano un passo incoraggiante anche se rimangono aperte alcune domande. Quindici pazienti hanno avuto emorragie dopo il trattamento, alcuni più di una volta.

In alcuni casi, l’emorragia ha dovuto essere trattata con un trattamento standard di sostituzione della coagulazione, un intervento che i ricercatori sperano che la terapia genica possa invece eliminare per i pazienti emofiliaci. Tuttavia, secondo Courtney Lawrence, ematologa della Johns Hopkins Medicine, il fatto che alcuni pazienti abbiano subito emorragie dopo il trattamento non è necessariamente motivo di preoccupazione. Gli studi di terapia genica stanno arruolando pazienti adulti con emofilia da moderata a grave, ha evidenziato, e molti di questi individui presentano una malattia articolare a causa di decenni di sanguinamenti importanti. “Per quasi tre quarti dei pazienti ad alto rischio il non soffrire di episodi emorragici per un periodo di sei mesi rappresenta una risposta clinica davvero eccellente”, ha aggiunto Lawrence.

La Fda, tuttavia, richiede dati a lungo termine per l’approvazione del farmaco. Originariamente, misurare l’attività del fattore IX a 26 settimane era l’unico obiettivo primario della sperimentazione. Dopo le conversazioni con la Food and Drug Administration, si è deciso quindi di misurare l’attività del Fattore IX anche a un anno, così come il tasso di sanguinamento annualizzato”.
“Crediamo che etranacogene dezaparvovec abbia il potenziale per essere una terapia genica ‘first- and best-in-class’ per i pazienti affetti da emofilia B”, hanno dichiaratoi gli esperti. “Siamo molto lieti di aver centrato l’endpoint primario FIX di 26 settimane e di presentare questi dati promettenti alla prossima conferenza ASH. Sulla base delle interazioni con l’Fda e l’Ema, prevediamo di incorporare l’attività FIX e i tassi di sanguinamento a 52 settimane come ulteriori endpoint co-primari nello studio.”