A un anno dal suo approdo negli Stati Uniti, la CAR-T è sbarcata anche in Europa. L’Agenzia Europea per i Medicinali ha, infatti, dato parere favorevole all’immissione in commercio di tisagenlecleucel e di axicabtagene ciloleucel, terapie immunocellulari con recettore antigenico chimerico delle cellule T.

Il primo è indicato in pazienti pediatrici e giovani adulti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o successiva recidiva e per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.

Il secondo è indicato in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) – entrambi recidivanti o refrattari – dopo due o più linee di terapia sistemica.

Nello studio ZUMA-1, sui cui dati si è basata la decisione dell’EMA, il trattamento con axicabtagene ciloleucel ha mostrato di indurre una risposta nel 72% dei pazienti trattati con una singola infusione; nel il 51% dei casi è osservata una una risposta completa. A un anno dall’infusione, il 60,4% dei pazienti era ancora in vita.

Tisagenlecleucel ha, invece, ricevuto la designazione di “medicinale orfano” ed è una delle prime terapie designate come PRIME a ricevere l’approvazione comunitaria. PRIME (PRIority MEdicines) è un programma lanciato dalla European Medicines Agency al fine di migliorare il supporto allo sviluppo di farmaci mirati a bisogni medici insoddisfatti e di aiutare i pazienti a disporre il più presto possibile di terapie che potrebbero migliorare significativamente la qualità della loro vita.
Il farmaco, somministrato per infusione, è un medicinale in ‘vivo’, prodotto individualmente per ciascun paziente riprogrammando le cellule del suo stesso sistema immunitario e costituisce l’unica terapia cellulare CAR-T autorizzata a essere realizzata utilizzando il dominio costimolatorio 4-1BB, fondamentale per la piena attivazione della terapia, per il miglioramento dell’espansione cellulare e per la persistenza duratura delle cellule antineoplastica.

Il via libera si basa sulla revisione degli studi clinici registrativi globali ELIANA e JULIET nei quali tisagenlecleucel ha dimostrato “tassi di risposta robusti e continuativi e un profilo di sicurezza coerente in due popolazioni di pazienti difficili da trattare“.

ELIANA è il primo studio registrativo globale condotto con terapia CAR-T su una popolazione pediatrica. Nella studio sono stati inclusi pazienti con LLA a cellule B arruolati in 25 centri negli Stati Uniti, in Canada, Australia e Giappone e alcuni Paesi dell’Unione Europea, tra cui l’Italia.

Nell’analisi di 75 pazienti, infusi con tre o più mesi di follow-up, si è registrato un tasso di remissione globale dell’81%. Il 60% dei pazienti ha raggiunto la remissione completa (CR) e il 21% dei pazienti ha ottenuto una risposta con incompleto recupero dell’emocromo (CRi), senza evidenza di malattia residua minima (MRD) rilevata tra tutti i pazienti rispondenti (95% [58/61] entro il giorno 28). Il follow-up mediano è stato di 13,1 mesi.

Tra i pazienti che hanno ottenuto una CR/CRi, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. Le remissioni sono state durature, con una sopravvivenza libera da recidive a sei mesi dell’80%. La sopravvivenza libera da eventi è stata del 73% a sei mesi e del 50% a 12 mesi. La sopravvivenza globale nei 75 pazienti infusi è stata del 90% a sei mesi e del 76% a 12 mesi.

JULIET è, invece, uno studio multicentrico globale condotto con tisagenlecleucel in pazienti adulti con DLBCL r/r. Realizzato in collaborazione con l’Università della Pennsylvania, JULIET è il più vasto studio che ha esaminato una terapia CAR-T nel DLBCL, arruolando pazienti da 27 siti in 10 Paesi. Nel corso dello studio JULIET i pazienti sono stati infusi in ambiente sia ospedaliero sia ambulatoriale.

Tra i 93 pazienti valutabili che sono stati seguiti per almeno tre mesi, o per i quali la terapia è stata interrotta prima, tisagenlecleucel ha evidenziato un tasso di risposta globale del 52% (IC 95%, 41-62%), con il 40% che ha ottenuto una risposta completa e il 12% che ha ottenuto una risposta parziale. La probabilità di libertà da recidive a 6 e 12 mesi è stata rispettivamente del 68% e del 65% e la durata mediana della risposta non era stata raggiunta al momento del cut-off dei dati, a riprova della sostenibilità della risposta. Il tasso di OS a 12 mesi è stato del 49% e la OS mediana è stata di 11,7 mesi tra tutti i pazienti infusi (n = 111) (IC 95%, 6,6-NE).

Bibliografia:

Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, t al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia.N Engl J Med 2018; 378:439-448

Borchmann P. Tam CS., Jager U., et al. An updated analysis of JULIET, a global pivotal phase 2 trial of tisagenlecleucel in adult patients with relapsed or refractory (r/r) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Congresso EHA, Stoccolma 14-17 giugno 2018; abstract S79.

Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL,et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell therapy in refractory large B-Cell lymphoma. N Engl J Med 2017; 377:2531-2544.