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Leucemia mieloide acuta KMT2Ar, successi per gli inibitori di menina

By Febbraio 7, 2024Febbraio 12th, 2024No Comments
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Il complesso proteico menina e istone-lisina-N-metiltransferasi 2A (KMT2A) è un regolatore epigenetico di grande rilevanza in diversi sottotipi di leucemia, comprese la leucemia mieloide acuta con mutazione di NPM1 (NPM1m) e la LMA con riarrangiamenti del gene KMT2A (KMT2Ar). La presenza di co-mutazioni può costituire, infatti, un fattore predittivo di prognosi sfavorevole, in particolare nel contesto di patologia recidivata/refrattaria e rappresenta ancora un importante unmet need terapeutico.

La maggior parte dei pazienti affetti da leucemia acuta KMT2Ar va infatti incontro a recidiva dopo chemioterapia convenzionale e trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I tassi di remissione dopo la recidiva e la sopravvivenza globale mediana nelle terapie di salvataggio negli adulti rimangono bassi.

Revumenib, inibitore selettivo della menina KMT2A, ha dimostrato efficacia e sicurezza in uno studio preliminare di fase 1. All’ASH Meeting 2023 sono stati riportati gli outcome ottenuti con questo agente in fase 2.

Pazienti di età ≥30 giorni con leucemia acuta R/R KMT2Ar sono stati arruolati nelle coorti A (leucemia linfoblastica acuta/leucemia acuta a fenotipo misto [MPAL]) e B (leucemia mieloide acuta); la coorte C continua ad arruolare pazienti con mutazione NPM1m e non è inclusa in questa analisi.
I pazienti ricevano revumenib (163 mg o 95 mg/m2 se il peso corporeo è <40 kg) q12h con un forte inibitore del citocromo P450 3A4 per via orale in cicli di 28 giorni.
Gli obiettivi primari della fase 2 erano la sicurezza e la tollerabilità e i tassi di CR+CR con tasso di recupero ematologico parziale (CRh). Gli endpoint secondari chiave includevano il tasso composito di CR (CRc, CR+CRh+CR con recupero incompleto delle piastrine [CRp]+CR con recupero incompleto della conta [CRi]) e il tasso di risposta globale (ORR, CRc+MLFS+remissione parziale).

Al 24 luglio 2023, 94 pazienti con leucemia acuta R/R KMT2Ar hanno ricevuto ≥1 dose del farmaco in studio e sono stati inclusi nell’analisi di sicurezza. L’età mediana era di 37 anni. Dei 94 pazienti, 23 (24,5%) avevano un’età inferiore a 18 anni e 13 (13,8%) avevano un’età ≥65 anni, 78 (83%) erano affetti da LMA e 16 (17,0%) da LLA o MPAL.

I pazienti erano pesantemente pretrattati (mediana 2 [range, 1-11] linee di terapia precedenti), con 41 pazienti (43,6%) che avevano ricevuto ≥3 precedenti linee. Cinquantaquattro pazienti (57,4%) avevano una recidiva di malattia refrattaria (non responsiva al più recente trattamento di salvataggio) e 47 pazienti (50%) avevano ricevuto un precedente HSCT. Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati riportati nell’81,9% della popolazione di sicurezza. I TRAE più comuni (≥20%) sono stati nausea (27,7%), sindrome da differenziazione (26,6%) e prolungamento del QTc (23,4%).

Ad un follow-up mediano di 6,1 mesi, 13 pazienti (22,8%) hanno raggiunto la CR+CRh, superando il limite di efficacia dell’interim analysis predefinito per la popolazione pooled KMT2Ar; il tasso di CR+CRh era simile nei pazienti adulti e pediatrici. La durata mediana di CR+CRh è stata di 6,4 mesi. La CRc era del 43,9% e l’ORR del 63,2%. La maggior parte dei pazienti con risposta CR o CRh, per i quali è stato riportato lo stato di malattia minima residua ha raggiunto la negatività della MRD (7/10, 70,0%); anche la maggior parte dei pazienti con CRc e MRD ha raggiunto la negatività della MRD (15/22, 68,2%). Quattordici dei 36 pazienti responder (38,9%) hanno proceduto all’HSCT, con la metà che ha ripreso il trattamento con revumenib dopo il trapianto.

“Revumenib ha ottenuto risultati clinicamente significativi in una popolazione KMT2Ar pesantemente pretrattata, in particolare elevati tassi di ORR, di MRD-negatività e di successivo HSCT”, spiegano gli autori. “All’interim analysis, questo studio pivot ha raggiunto l’endpoint primario e le coorti KMT2Ar sono state interrotte anticipatamente per motivi di efficacia”.
Si tratta indubbiamente di outcomes di rilievo per un setting estremamente complesso e sfidante.


Bibliografia.
Aldoss I, et al. Revumenib monotherapy in patients with relapsed/refractory KMT2Ar acute leukemia: topline efficacy and safety results from the pivotal Augment-101 phase 2 study. ASH Meeting 2023; abstract #LBA-5.