Il complesso proteico menina e istone-lisina-N-metiltransferasi 2A (KMT2A) è un regolatore epigenetico di grande rilevanza in diversi sottotipi di leucemia, comprese la leucemia mieloide acuta con mutazione di NPM1 (NPM1m) e la LMA con riarrangiamenti del gene KMT2A (KMT2Ar). La presenza di co-mutazioni può costituire, infatti, un fattore predittivo di prognosi sfavorevole, in particolare nel contesto di patologia recidivata/refrattaria e rappresenta ancora un importante unmet need terapeutico.
Un interessante studio di fase 1 presentato nella sessione orale dell’EHA-meeting dedicata ai “Late-breaking abstracts” ha indagato sicurezza e dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) della monoterapia con ziftomenib nella LMA R/R con mutazioni NPM1m e KMT2Ar.
Il KOMET-001 è uno studio globale di fase 1/2 in aperto su ziftomenib in pazienti adulti con LMA R/R. Per la fase 1 di escalation dose e la parte randomizzata di dose expansion nei pazienti con LMA R/R con KMT2A o NPM1m è già partito l’arruolamento. Ziftomenib veniva somministrato per via orale, una volta al giorno, in cicli di 28 giorni fino a recidiva, progressione di malattia o all’insorgenza di un’inaccettabile tossicità.
Il report fornisce un aggiornamento sui pazienti di Fase 1 con mutazione NPM1m, con particolare attenzione a quelli con dosaggio, alla RP2D, di 600 mg (n=20). L’età media dei pazienti RP2D era di 70,5 anni.
Le co-mutazioni di FLT3 (30%) e IDH1/2 (40%) erano comuni (il 20% presentava entrambe le co-mutazioni). Il 20% dei pazienti aveva subito ≥1 trapianto di cellule staminali. Sulla base dei risultati aggiornati, il tasso di remissione completa (CR) per i pazienti NPM1m trattati 600 mg era del 35%, con il 40% dei pazienti che avevano raggiunto una CR composita (CRc) e un tasso di ORR del 45%.
Il tempo mediano alla prima risposta era di 51 giorni (da 26 a 225). La DoR mediana per tutti i pazienti NPM1m che avevano ottenuto una CR è di 8,2 mesi secondo la stima di Kaplan-Meier.
Due pazienti erano stati sottoposti a SCT e rimanevano in remissione al cut-off, uno in terapia di mantenimento con ziftomenib dopo il trapianto.
La maggior parte dei pazienti (85%) andava incontro ad almeno un evento avverso ≥Gr 3 legato al trattamento.
“Le analisi molecolari suggeriscono che ziftomenib porti all’eliminazione della malattia minima residua delle mutazioni bersaglio, come la NPM1, e delle co-mutazioni (ad esempio, FLT3 e IDH1), probabilmente colpendo il clone base e gli eventi subclonali o colpendo l’espressione genica aberrante, dato che in almeno 2 pazienti con co-mutazioni FLT3 e IDH1 presenti al basale queste non erano più rilevabili dopo 2 cicli di terapia”, spiegano i ricercatori.
Una scoperta biochimica di fondamentale importanza è inoltre l’aver dimostrato che ziftomenib mantiene la piena attività contro la mutazione T349M, rilevata in due terzi dei pazienti che hanno acquisito mutazioni gate keeper della menina in un altro recente studio sul menin-inhibitor.
Gli autori ritengono quindi che ziftomenib continui a dimostrare una significativa attività clinica nei pazienti la leucemia mieloide acuta r/r con mutazione di NPM1, pesantemente pretrattati e co-mutati, con un 35% dei pazienti che ha raggiunto la CR. Il profilo di sicurezza è rimasto costante e gli episodi di sindrome di differenziazione sono risultati clinicamente gestibili. I dati evidenziano che le remissioni sono durature, con eliminazione della MRD di NPM1 e delle co-mutazioni chiave. Attualmente è in corso uno studio di fase 2 a singolo braccio diretto alla registrazione per valutare ulteriormente la monoterapia con ziftomenib.
Bibliografia. Fathi A, et al. Activity, tolerability, and resistance profile of the menin inhibitor ziftomenib in adults with relapsed/refractory NPM1m – mutated AML. EHA Meeting 2023; abstract #LB2713.
