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Leucemia mieloide cronica, prove d’efficacia per ponatinib

By Febbraio 26, 2024Febbraio 28th, 2024No Comments
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Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica, altamente resistenti o intolleranti agli inibitori della tirosin chinasi, il trattamento con ponatinib mostra una solida efficacia a lungo termine, associata a un profilo di sicurezza gestibile. Lo confermano i dati a 4 anni dello studio di fase 2 OPTIC.

I nuovi risultati, coerenti con quelli delle analisi precedenti dello studio, confermano anche che un dosaggio iniziale di ponatinib di 45 mg/die, ridotto poi, a 15 mg/die al raggiungimento di una risposta molecolare con livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%, è quello che fornisce il rapporto beneficio/rischio ottimale, rispetto alle altre dosi iniziali di 30 mg e 15 mg.

I tassi di risposta a 48 mesi si sono mantenuti o sono addirittura migliorati rispetto a quelli registrati a 12 mesi, a conferma del mantenimento a lungo termine del beneficio della terapia continuativa con ponatinib. Infine, nella coorte trattata inizialmente con 45 mg si sono osservati alti tassi di risposta indipendentemente dallo stato mutazionale di BCR::ABL1, insieme a una sopravvivenza libera da progressione migliore rispetto alle coorti trattate con 30 mg o 15 mg come dose iniziale.

L’OPTIC, è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, tuttora in corso, disegnato per valutare efficacia e sicurezza di ponatinib utilizzando una strategia di aggiustamento della dose basata sulla risposta in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica risultati resistenti a due o più TKI precedenti o portatori della mutazione T315I di BCR::ABL1. Questo approccio punta a ottimizzare l’efficacia e migliorare la sicurezza di ponatinib in questi pazienti altamente resistenti. I 283 partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1:1 al trattamento con tre dosi iniziali di ponatinib: 45 mg, 30 mg o 15 mg una volta al giorno. Nelle coorti trattate in partenza con 45 o 30 mg, una volta raggiunta la risposta target (livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%), la dose è stata ridotta a 15 mg.

L’endpoint primario del trial era il raggiungimento di livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1% a 12 mesi, mentre gli endpoint secondari chiave includevano altre risposte molecolari e la sicurezza, compresi i tassi di eventi di occlusione arteriosa, giudicati prospetticamente da un comitato di revisori indipendenti. Altri endpoint secondari erano la PFS, la sopravvivenza globale e la durata della risposta nei pazienti responder.

Al momento del cut-off dei dati per l’analisi la durata mediana del follow-up era 63 mesi nella coorte trattata con 45 mg come dosaggio iniziale, 65 mesi in quella trattata con 30 mg e 63 mesi in quella trattata con 15 mg. Il tasso di risposta target (livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1%) è risultato più alto nella corte trattata con 45 mg come dose di partenza sia a 12 mesi, sia a 48 mesi e i tassi di risposta target a 48 mesi sono risultati superiori rispetto a quelli registrati a 12 mesi in tutte e tre le coorti.

Infatti, i pazienti che avevano livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1% a 48 mesi sono risultati il 60% nella coorte trattata inizialmente con 45 mg, 41% in quella trattata con 30 mg e 40% in quella trattata con 15 mg. I tassi di risposta corrispondenti a 12 mesi erano risultati rispettivamente del 52%, 35% e 25%. Il tasso di risposta target è risultato più alto nella coorte trattata inizialmente con 45 mg indipendentemente dallo stato mutazionale di BCR::ABL1 al basale.

Inoltre, la mediana della DOR non è stata raggiunta in nessuna coorte.

I ricercatori hanno anche valutato il tasso di risposta a 48 mesi in funzione della quota di trascritto raggiunta, tasso che è risultato rispettivamente del 45%, 29% e 24% per un valore di BCR::ABL1IS ≤0,1%, del 20%, 16% e 19% per un valore di BCR::ABL1IS ≤0,01 e del 12%, 11% e 15% per un valore di BCR::ABL1IS ≤0,0032%, nelle tre coorti.

In questa analisi dei dati a 4 anni, il trattamento con ponatinib ha inoltre mostrato anche di tradursi in un’importante PFS a lungo termine nella popolazione di pazienti studiata. Il tasso di PFS a 48 mesi è risultato più alto nella coorte trattata inizialmente con 45 mg rispetto alle altre: 72,5% contro 62,7% e 63,8%.

La mediana di PFS non è stata raggiunta nella coorte trattata con 45 mg come dose iniziale, è risultata di 81,5 mesi nella corte trattata inizialmente con il dosaggio intermedio e non è stata raggiunta in quella trattata con 15 mg. Il tasso di OS a 48 mesi, invece, è risultato simile nelle tre coorti di dosaggio e pari rispettivamente all’87,6%, 85,9% e 87,6%, mentre la mediana di OS non è stata raggiunta in nessuno dei tre bracci.

Anche profilo di sicurezza a lungo termine di ponatinib è risultato gestibile, con una bassa incidenza di eventi occlusivi arteriosi, tenendo conto della durata dell’esposizione al trattamento.

“Ponatinib si conferma altamente efficace e sicuro come trattamento per la leucemia mieloide cronica”, ha commentato Jorge E. Cortes, del Georgia Cancer Center di Augusta, primo autore dello studio. “I dati dell’OPTIC mostrano l’efficacia a lungo termine del trattamento, senza che questo sia gravato da un aumento del rischio di carattere cardiovascolare. Ponatinib si è dimostrato efficace non solo nei pazienti resistenti ai TKI di prima e seconda generazione, ma anche in quelli con la mutazione T315I , e i dati a lungo termine dello studio mostrano l’efficacia di questo farmaco in una tipologia di pazienti molto delicata, come appunto quelli resistenti”.

Bibliografia. Cortes JE, et al. Long term results from the Optic Trial: a dose-optimization study of 3 starting doses of ponatinib. Blood 2023;  142 (1):3164.