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Linfoma ALCL, nuova luce sui circuiti di attivazione

By Aprile 2, 2024Aprile 4th, 2024No Comments
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I ricercatori del St. Jude Children’s Research Hospital in collaborazione con i colleghi del Dana-Farber Cancer Institute hanno individuato quattro proteine che sembrano regolare l’identità del linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), linfoma periferico non-Hodgkin a cellule T, raro e aggressivo. Queste proteine costituiscono un circuito regolatore trascrizionale (TRC) ossia un gruppo di fattori di trascrizione interconnessi e autoregolati che svolgono un ruolo importante nella definizione dell’identità cellulare.
I risultati dello studio sono stati presentati recentemente su Cell Reports Medicine.

“È noto da tempo che le mutazioni nelle vie di segnalazione guidano la trasformazione oncogenica e la progressione tumorale”, hanno dichiarato gli autori. “I nostri risultati mostrano, in questo tumore, un legame tra l’attivazione aberrante della via di segnalazione e l’espressione genica disregolata. La disregolazione riguarda in particolare la STAT3, proteina di segnalazione che integra le informazioni provenienti da altre proteine, agendo come fattore di trascrizione.”

“I fattori di trascrizione e le proteine che regolano i programmi di espressione genica oncogena stanno emergendo come alcuni dei bersagli più diretti ed efficaci per le terapie antineoplastiche”, spiega Nicole Prutsch, del Dana-Farber Cancer Institute e del Boston Children’s Hospital, prima autrice dello studio.
“La STAT3 è un attivatore trascrizionale riconosciuto nell’ALCL, ma la nostra ricerca ha identificato un circuito di regolazione trascrizionale centrale dirottato dalla STAT3 per guidare l’oncogenesi”.

In particolare la STAT3 dirotta tre fattori di trascrizione che compongono il TRC: il BATF3, l’IRF4 e l’IKZF1. Tutti sono risultati espressi ad alti livelli nelle cellule ALCL. Quando i ricercatori hanno ridotto l’espressione di una di queste proteine è diminuita significativamente anche la crescita delle cellule tumorali, dimostrando la centralità del TRC.

“Questo è il primo circuito regolatore trascrizionale, a nostra conoscenza, identificato per l’ALCL”, ha commentato Prutsch. “Dei due principali sottotipi molecolari noti di ALCL, il linfoma anaplastico ALK-positivo ha un tasso di sopravvivenza dell’80%, mentre quello ALK-negativo del 48%. Eppure il nostro studio evidenzia che entrambi i tipi si basano sullo stesso TRC”.

L’ALCL comprende infatti un gruppo eterogeneo di linfomi a cellule T con comportamenti clinici distinti. Mentre i casi ALK-positivi rispondono bene agli inibitori di ALK, gli ALK-negativi sono altamente aggressivi e con limitate opzioni terapeutiche, il che rende necessarie nuove strategie di trattamento.

Per comprendere le differenze tra i sottotipi e trovare potenziali vulnerabilità, i ricercatori hanno mappato speciali complessi di DNA e proteine denominate super-enhancer. Questi gruppi di elementi regolatori della trascrizione sono noti per influenzare strettamente l’espressione genica. Nei tumori, i super-enhancer possono svolgere un ruolo nel mantenere l’identità del tumore come maligno.

“Il circuito regolatorio centrale sembra essere comune a quelle che storicamente sono state trattate come patologie distinte“, ribadiscono gli autori. “Indipendentemente dal fatto che una cellula dell’ALCL sia ALK-positiva o ALK-negativa, si affida all’espressione e al feedback positivo fornito da questo circuito per rimanere ALCL”.

La comprensione del ruolo centrale del TRC in questo tumore ha implicazioni anche per il trattamento. Esistono già farmaci che hanno come bersaglio la famiglia di proteine STAT e altre proteine STAT3-signaling, ma questi agenti hanno un’efficacia limitata, soprattutto nella malattia ALK-negativa. La maggior conoscenza del circuito regolatore trascrizionale e della sua interazione con la STAT3 può consentire lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche e di combinazione.

“I nostri risultati rivelano una relazione significativa tra i componenti del TRC e la STAT3”, conclude Prutsch. “Questo sottolinea il potenziale delle terapie che sfruttano queste connessioni e offre opzioni interessanti per lo sviluppo di nuovi trattamenti nel tumore ALK-negativo”.

Le stesse metodiche utilizzate nello studio potranno inoltre fornire un percorso per la ricerca di vulnerabilità in altri tumori maligni che non presentino una chiara mutazione driver.

Bibliografia. Prutsch N, et al.STAT3 couples activated tyrosine kinase signaling to the oncogenic core transcriptional regulatory circuitry of anaplastic large cell lymphoma. Cell Reports Medicine 2024; 5(3):101472.