Il trattamento con il CAR-T liso-cel è associato a una bassa incidenza di sindrome da rilascio di citochine (CRS) ed eventi neurologici (sia di qualsiasi grado sia gravi) e può portare a remissioni rapide e durature in pazienti con linfomi a grandi cellule B aggressivi e ad alto rischio, recidivati o refrattari.

Lo dimostrano i risultati dello studio TRANSCEND NHL 001, da poco pubblicati sulle pagine di The Lancet.

Il trattamento ha mostrato un’attività clinicamente significativa, con un’alta percentuale di risposte obiettive, in sottogruppi di pazienti per i quali vi è un bisogno medico non soddisfatto, inclusi quelli con sottotipi istologici non comuni e quelli ad alto rischio, con caratteristiche prognostiche sfavorevoli.

Liso-cel è un prodotto sperimentale costituito da cellule CAR T autologhe anti-CD19 somministrate mediante infusione sequenziale di due componenti (cellule T CAR-positive CD8+ e cellule T CAR-positive CD4+) a dosi target uguali.
Nello studio di fase 1 TRANSCEND NHL 001 (TRANSCEND), gli autori, coordinati da Jeremy S. Abramson, del Massachusetts General Hospital di Boston, hanno valutato la sicurezza e l’attività di liso-cel in un’ampia popolazione di pazienti con linfomi a grandi cellule B recidivati o refrattari, inclusi linfomi con diverse caratteristiche istologiche e pazienti con malattia aggressiva e caratteristiche ad alto rischio.

I dati preliminari della parte di dose-finding del trial hanno mostrato un promettente rapporto rischio-beneficio del trattamento con liso-cel. Pertanto, sono state arruolate nel trial coorti aggiuntive con un disegno seamless.
I sottogruppi istologici arruolati comprendevano il linfoma diffuso a grandi cellule B, il linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e di BCL2, BCL6 o entrambi (linfoma double-hit o triple-hit), il linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato da un qualsiasi linfoma indolente, il linfoma primitivo del mediastino a cellule B e il linfoma follicolare di grado 3B.

Nello studio sono stati valutati tre livelli di dose target di liso-cel, testati in sequenza (50 milioni di cellule T CAR+, con una o due somministrazioni, 100 milioni di cellule T CAR+ e 150 milioni di cellule T CAR+), che sono stati somministrati come infusione sequenziale di due componenti (cellule T CAR+ CD8+ e cellule T CAR+ CD4+) a dosi target uguali.

Gli endpoint primari del trial erano gli eventi avversi, le tossicità dose-limitanti e il tasso di risposta complessivo (ORR) secondo i criteri di Lugano, valutati da un comitato di revisori indipendenti nel gruppo in cui l’efficacia era valutabile, comprendente tutti i pazienti con malattia confermata da una PET-positiva e trattati con almeno una dose di liso-cel.

In totale, sono stati sottoposti a leucaferesi per la produzione di liso-cel 344 pazienti, 269 dei quali hanno ricevuto almeno una dose del prodotto. I partecipanti erano già stati sottoposti a una mediana di tre precedenti linee di terapia sistemica e 260 (il 97%) ne avevano già fatte almeno due.
Complessivamente, 112 pazienti (il 42%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni, 181 (il 67%) avevano una malattia refrattaria alla chemioterapia e sette (il 3%) avevano un coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale (SNC).

Il follow-up mediano per la sopravvivenza globale (OS) per tutti i 344 pazienti sottoposti alla leucaferesi al momento dell’analisi dei dati era di 18,8 mesi (IC al 95% 15,0-19,3).
La sicurezza e l’attività complessive di liso-cel non hanno mostrato differenze a seconda della dose ed è stata individuata come dose target raccomandata quella pari a 100 milioni di cellule T CAR+ (50 milioni di cellule T CAR+ CD8+ e 50 milioni di cellule T CAR+ CD4+).

Dei 256 pazienti inclusi nel set in cui era valutabile l’efficacia, 186 (il 73%) hanno una ottenuto una risposta obiettiva e 136 di essi (il 53%) una risposta completa.
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati la neutropenia, riscontrata in 161 pazienti (60%), l’anemia, in 101 pazienti (il 37%) e la trombocitopenia in 72 pazienti (il 27%).

La CRS e gli eventi neurologici di qualsiasi grado si sono verificati in 113 pazienti (42%) e 80 pazienti (30%), mentre gli stessi eventi di grado 3 o superiore si sono verificati rispettivamente in 6 pazienti (2%) e 27 pazienti (10%).

Nove pazienti (il 6%) hanno sviluppato una tossicità dose-limitante, tra cui un paziente deceduto a causa di un danno alveolare diffuso a seguito della somministrazione di una dose pari a 50 milioni di cellule T CAR+.

Gli autori sottolineano anche come TRANSCEND sia il più ampio studio clinico pubblicato fino ad oggi sul trattamento con cellule CAR T anti-CD19 in pazienti con linfomi a grandi cellule B recidivati o refrattari e i suoi risultati supportano l’impiego delle cellule CAR T liso-cel in pazienti con più sottotipi di linfoma a grandi cellule B, ad alto rischio, tra cui i pazienti più anziani e quelli che hanno comorbidità moderate.

Liso-cel è attualmente in fase di valutazione anche in una fase più precoce dell’iter terapeutico per i linfomi a grandi cellule B, cioè in pazienti alla prima recidiva, e anche come trattamento per altre neoplasie a cellule B recidivanti o refrattarie.

Bibliografia. Abramson JS, MD Palomba ML, Gordon Li, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. The Lancet 2020; doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31366-0.