Alcuni studi hanno suggerito un’associazione tra gli aborti ricorrenti e l’emofilia ereditaria, incoraggiando l’utilizzo della terapia anticoagulante allo scopo di ridurre sia il numero di aborti sia le complicanze in gravidanza. Pur in assenza di solide evidenze questo approccio terapeutico è infatti ampiamente utilizzato nelle donne con aborti ricorrenti ed emofilia ereditaria, ma è necessario che un trial randomizzato sia condotto per rispondere a questo quesito clinico: l’impiego di eparina a basso peso molecolare (LMWH) è efficace?

Lo studio ALIFE2, presentato tra i “late abstracts” da Saskia Middeldorp, ha tentato di rispondere al quesito clinico.
Lo studio, coordinato da Olanda e Regno Unito, ha arruolato pazienti in tutto il mondo per soddisfare questo unmet need, coinvolgendo 41 ospedali, sparsi tra Olanda, Stati Uniti, Belgio, Slovenia, Inghilterra, Scozia, Galles e Irlanda del Nord. Il protocollo di studio è stato approvato dai board internazionali di revisione di tutti i centri partecipanti e ogni paziente ha fornito il proprio consenso informato prima della randomizzazione.

Lo studio, registrato nel Dutch Trial Register (NTR3361) e nell’EudraCT (UK: 2015-002357-35), ha arruolato donne dai 18 ai 42 anni con diagnosi di trombofilia e con esperienza di almeno due interruzioni di gravidanza, che fossero in cerca di un concepimento o già in gravidanza da meno di 7 settimane. Sono state invece esclude le donne in gravidanza da 7 settimane o più e quelle con indicazione al trattamento anticoagulante in gravidanza, con controindicazione o allergia nota a LMWH, od un previo arruolamento nello studio.
Le donne sono state randomizzate con un rapporto 1:1 all’utilizzo sottocutaneo di LMWH una volta al giorno (enoxaparin 40 mg, dalteparin 5,000 IU, tinzaparin 4,500 IU o nadroparin 3,800 IU) e all’osservazione stardard della gravidanza. La somministrazione quotidiana di LMWH ha avuto inizio ad ogni test positivo di gravidanza effettuato sulle urine, a meno di 7 settimane di gestazione nelle donne già in gravidanza, ed è proseguito fino alla fine della gravidanza.

Il disegno dello studio aveva come endpoint primario il tasso di nati vivi e come end point secondario la valutazione di aborti, complicanze (come nascite premature, pre-eclampsia, sindrome di HELLP, riduzione della crescita intrauterina) e malformazioni congenite. Infine la valutazione della sicurezza del trattamento considerava episodi di sanguinamento, trombocitopenia e reazioni cutanee.
Tra agosto 2012 e gennaio 2021, sono state valutate per l’arruolamento 10.626 donne con aborti ricorrenti, ma molte di loro non sono risultate elegibili per l’assenza di diagnosi di trombofilia ereditaria. Nel complesso, 428 donne sono state registrate, di queste 326 hanno concepito e sono state randomizzate. 164 sono state assegnate al gruppo LMWH e 162 a quello di sorveglianza. L’età media era di 33 anni, approssimativamente un terzo dai 36 anni in su, e la maggior parte delle donne era di etnia caucasica (83%). Il numero medio di aborti prima della randomizzazione era di 3, e il 70% delle partecipanti aveva una storia di 3 o più interruzioni di gravidanza. Il tasso di nati vivi è stato di 116 su 162 (71,6%) nel gruppo LMWH e di 112 su 158 (70,9%) nel gruppo di sorveglianza. Sono stati riportati eventi avversi in 39 donne (23,8%) nel gruppo LMWH e in 37 (22,8%) nel gruppo di sorveglianza.

Al confronto con la sorveglianza, l’utilizzo di LMWH non ha aumentato il tasso di nati vivi nelle donne con 2 o più interruzioni di gravidanza e diagnosi di trombofilia ereditaria. I risultati osservati non suggeriscono quindi l’inserimento di LMWH nel protocollo terapeutico delle donne con aborti ricorrenti e trombofilia ereditaria e sconsigliano il test di routine per trombofilia ereditaria nelle donne con frequenti interruzioni di gravidanza.

Bibliografia. Middeldorp S, et al. Low-molecular-weight heparin versus standard pregnancy care for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia (ALIFE2): an open-label,  phase III randomized controlled trial. ASH Congress 2022, abstract# LBA5.