L’aggiunta dell’ anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab a un regime settimanale di tre farmaci per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi ha prodotto tassi estremamente elevati di non rilevabilità della malattia minima residua (MRD) nello studio a braccio singolo di fase 2 MANHATTAN, pubblicato di recente sul Jama Oncology.
Nello studio, la percentuale di pazienti che ha raggiunto l’MRD-negatività prima del trapianto è stata del 71% (IC al 95% 54-83%) dopo 8 cicli di daratumumab più carfilzomib, lenalidomide e desametasone.
Lo studio MANHATTAN ha esaminato la combinazione di daratumumab con la tripletta carfilzomib, lenalidomide e desametasone in 41 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. I pazienti avevano un’età mediana di 59 anni e poco meno della metà aveva una malattia ad alto rischio.
L’obiettivo dello studio era valutare la sicurezza e l’efficacia della combinazione di carfilzomib con la tripletta standard lenalidomide, desametasone e daratumumab in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non sottoposti a chemioterapia con melfalan ad alte dosi e al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.
Il trattamento consisteva in 8 cicli di carfilzomib (20/56 mg/m2 endovena nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni), lenalidomide (25 mg per via orale nei giorni da 1 a 21), desametasone orale o endovena ogni settimana (40 mg per i cicli da 1 a 4, seguiti da 20 mg) e daratumumab endovena (16 mg/kg nei giorni 1, 8, 15 e 22 per i cicli 1 e 2; nei giorni 1 e 15 per i cicli da 3 a 6; al giorno 1 per i cicli 7 e 8).
L’endpoint primario dello studio era la non rilevabilità della MRD, definita con una sensibilità pari a 10-5 nel campione midollare.
“I risultati di negatività dell’MRD osservati con questa combinazione sono circa del 20% superiori ai tassi riportati in precedenza nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e trattati con la sola tripletta. Si può quindi concludere che daratumumab in associazione a una terapia backbone di combinazione esistente consente di ottenere un beneficio clinicamente significativo” spieganoo gli autori della ricerca, coordinati da Ola Landgren, del Sylvester Comprehensive Cancer Center di Miami.
Inoltre, il tasso di non rilevabilità della MRD, definito dagli autori ‘senza precedenti’, è stato ottenuto senza sottoporre i pazienti alla chemioterapia con melfalan ad alte dosi e trapianto di cellule emopoietiche autologhe, sottolineano i ricercatori
In generale, tutti i pazienti valutabili nello studio (41) hanno risposto al trattamento, ma ancor più significativo è che il 95% ha ottenuto una risposta completa o una risposta parziale molto buona. I tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di sopravvivenza globale (OS) a un anno sono stati del 98% (IC al 95% 93-100%) e del 100%, rispettivamente.
Questi risultati, osservano Landgren e colleghi, sono in accordo con i dati di due recenti metanalisi che hanno dimostrato come vi sia una correlazione tra raggiungimento dell’MRD-negatività e PFS e OS più lunghe nei pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza.
“Sebbene i risultati dello studio siano sorprendenti dal punto di vista della MRD-negatività, uno studio randomizzato che dimostri un beneficio a lungo termine con la combinazione segnerebbe la svolta in questa patologia”, ha commentato Sarah Holstein, dell’Università del Nebraska Medical Center di Omaha.
La combinazione di daratumumab più carfilzomib, lenalidomide e desametasone sarà, infatti, valutata ulteriormente in un nuovo grande studio clinico multicentrico randomizzato, lo studio ADVANCE, attualmente in fase di arruolamento, nel quale il regime a quattro farmaci sarà confrontato con l’attuale standard di cura in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Bibliografia. Landgren O, et al. Safety and effectiveness of weekly carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone, and daratumumab combination therapy for patients with newly diagnosed multiple myeloma: The MANHATTAN nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 2021; doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0611.
