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Personalizzazione farmacogenetica per ridurre le disparità nella LMA pediatrica

By Dicembre 11, 2023No Comments
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Rapporti recenti hanno evidenziato significative disparità negli esiti per i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti neri affetti da leucemia mieloide acuta rispetto ai loro corrispondenti bianchi non ispanici. Un’analisi dei pazienti pediatrici affetti da LMA trattati dal 1996 al 2013 (Conneely 2021) ha rivelato per i pazienti neri una sopravvivenza libera da eventi e a una sopravvivenza globale inferiori, mentre in uno studio su pazienti adolescenti e giovani adulti affetti da LMA (Larkin 2022), l’essere di colore risulta un fattore predittivo di esito sfavorevole, in particolare tra i pazienti di età compresa tra i 18 e i 29 anni. Affrontare queste disparità di esito e sviluppare strategie di trattamento per superarle diviene, quindi, fondamentale.
Uno studio presentato in sessione orale ad ASH 2023 è tornato sul tema, valutando le interazioni tra gli outcome in base alla razza e la farmacogenomica dell’agente citarabina in pazienti pediatrici affetti da LMA trattati in due studi clinici multi-istituzionali.

Nell’analisi sono stati inclusi pazienti pediatrici con LMA di nuova diagnosi trattati negli studi AML02 e AML08. I pazienti avevano ricevuto, come terapia iniziale, citarabina, daunorubicina ed etoposide ad alte dosi (HDAC), citarabina, daunorubicina ed etoposide a basse dosi (LDAC) o clofarabina e citarabina (Clo/AraC). Sono stati quindi calcolati i punteggi farmacogenomici ACS10, derivati dalla combinazione di 10 polimorfismi a singolo nucleotide.

Complessivamente, 86 pazienti erano neri e 359 bianchi; 68 avevano un background razziale diverso o sconosciuto e non sono stati inclusi in questa analisi. I tassi di remissione completa dopo due cicli di terapia di induzione non differivano tra i pazienti bianchi e neri (92,6% vs 95,0%, p=0,63), così come i tassi di negatività della MRD dopo un ciclo di terapia (55,8% vs 55,4%, p=0,85). I tassi di EFS dei pazienti bianchi e neri erano quasi identici, con stime a 5 anni del 58,3% e  del 58,2%. Allo stesso modo, la OS non differiva tra pazienti bianchi e neri (63,8%; 95% CI = 54,3%-74,8% vs 69,4%; 95% CI = 64,7%-74,5%; p=0,24). L’incidenza cumulativa di recidiva non differiva per razza (26,0% vs 26,1%, p=0,99), né l’IC di mortalità correlata al trattamento (7,0% vs 6,8%, p=0,78).
La prevalenza della leucemia mieloide acuta del fattore di legame del nucleo (CBF) era più alta nei pazienti neri rispetto a quelli bianchi (30% vs 19%, p=0,04), ma non sono state riscontrate differenze nell’EFS tra pazienti bianchi e neri con o senza CBF . Recentemente abbiamo dimostrato che bassi punteggi ACS10 erano associati a esiti peggiori nei pazienti trattati con induzione a basso dosaggio di citarabina. Nel presente studio, è stata riscontrata una differenza significativa nella distribuzione dei punteggi ACS10 in base alla razza, con punteggi bassi nel 73% dei pazienti neri rispetto al 30% dei pazienti bianchi (p<0,001). Se si considerano i pazienti sottoposti a tutti i regimi di trattamento, non ci sono state differenze di EFS tra pazienti bianchi e neri con punteggi ACS10 bassi (p=0,88) o alti (p=0,72). Tuttavia, i pazienti neri con punteggi ACS10 bassi hanno avuto esiti significativamente migliori dopo il trattamento con induzione di Clo/Ara-C rispetto all’induzione di LDAC (p=0,01 per EFS e p=0,04 per OS, Fig. 2). Nel modello multivariabile aggiustato per età, gruppo di rischio e conta leucocitaria, l’induzione di Clo/Ara-C è stata identificata come la migliore opzione di trattamento per i pazienti neri con punteggi ACS10 bassi.

I risultati dello studio contrastano, quindi, con quanto riportato di recente, visto che non sono state osservato differenze significative di esito tra pazienti bianchi e neri in termini di tassi di remissione completa, EFS, OS, IC di ricaduta o IC di mortalità correlata al trattamento. La maggiore prevalenza di punteggi ACS10 bassi nei pazienti neri rispetto a quelli bianchi contribuisce probabilmente alle disparità di esito osservate tra i pazienti trattati con LDAC nel presente studio e quelli in letteratura, che hanno incluso pazienti che hanno ricevuto quasi esclusivamente una terapia di induzione a base di citarabina a basso dosaggio. Nel presente studio, i pazienti neri con punteggi ACS10 bassi hanno avuto esiti significativamente peggiori rispetto a quelli con punteggi elevati quando trattati con LDAC. Tuttavia, queste differenze di esito sono state eliminate dall’uso dell’induzione di HDAC o Clo/Ara-C. Al contrario, i pazienti neri con punteggi ACS10 elevati non sembravano beneficiare dell’induzione di HDAC o Clo/Ara-C.
Questi risultati suggeriscono che le differenze farmacogenomiche tra i pazienti bianchi e neri dovrebbero essere prese in considerazione al momento di personalizzare i regimi d’induzione così da migliorare gli esiti dei pazienti neri e colmare il divario di disparità razziale nel trattamento della LMA.