Per quanto la leucemia linfatica cronica (LLC) sia notoriamente la forma di neoplasia linfoide caratterizzata dal grado maggiore di familiarità, fino a oggi non erano mai state individuate alterazioni genetiche o varianti specifiche condivise dai pazienti appartenenti a una stessa famiglia. Ora però, grazie a uno studio condotto presso l’Institute of Cancer Research di Londra e pubblicato sulla rivista Blood, si è finalmente riusciti a identificare tre diverse mutazioni della linea germinale, legate alla trascrizione delle proteine Shelterin, che determinano una vulnerabilità familiare nei confronti della LLC. In particolare, i risultati hanno evidenziato una mutazione a livello della componente POT1 nei componenti di quattro famiglie e altre due mutazioni a livello degli elementi ACD e TERF2IP , rispettivamente in una e due famiglie (1).
Questi risultati supportano l’importanza della funzione dei telomeri nella patogenesi della LLC. Infatti, il complesso delle proteine Shelterin ha un ruolo fondamentale nella modulazione del processo di replicazione dei telomeri, nella salvaguardia di quest’ultimi da processi di degradazione e ricombinazioni aberranti, e nella regolazione dell’attività telomerasica. Le mutazioni individuate potrebbero quindi ridurre le interazioni proteina-proteina e quelle proteina-DNA a livello del complesso Shelterin, andando a interferire con la funzione svolta dai telomeri.
Rimane da capire quale sia il meccanismo che lega un’alterazione a livello di queste proteine con lo sviluppo della LLC. Uno studio del 2013, basato sull’osservazione di linee cellulari, aveva individuato una chiara relazione tra mutazioni a livello di POT1 e la presenza di anomalie cromosomiche a livello dei telomeri, le quali potrebbero essere, almeno in parte, responsabili della progressione della malattia (2). Recentemente invece, un altro studio ha messo in relazione l’elevata vulnerabilità nei confronti della LLC (e di altre neoplasie linfoidi) con la maggiore lunghezza, predetta geneticamente, dei telomeri a livello dei leucociti del sangue periferico (3), mettendo in luce ancora una volta il ruolo delle regioni terminali dei cromosomi nello sviluppo di questa patologia.
I recenti progressi nello studio della patogenesi della LLC dipendono soprattutto dalla possibilità di analizzare l’intero genoma, la quale ha portato i ricercatori a focalizzarsi principalmente sue due aspetti. Da un lato gli sforzi nel sequenziamento del genoma/esoma hanno messo in evidenza il ruolo delle mutazioni somatiche in pazienti con LLC non trattati, dall’altro gli studi di associazione genoma-wide hanno individuato 31 loci suscettibili di determinare una maggiore vulnerabilità allo sviluppo della malattia. Tuttavia, molti dei geni identificati dalle due tipologie di ricerca sono differenti e solamente gli elementi POT1, BCL2 e IRF4 vengono di solito individuati con entrambi i metodi. Una spiegazione possibile per questa scarsa concordanza è che i geni associati alle mutazioni somatiche e quelli che determinano la suscettibilità di specifici loci potrebbero agire in momenti diversi dello sviluppo della LLC.
In futuro sarà quindi fondamentale individuare le mutazioni della linea germinale che caratterizzano le famiglie per cui al momento queste non sono ancora state identificate. Almeno potenzialmente, queste potrebbero trovarsi in regioni non decodificanti. È infatti sempre più evidente, da questo punto di vista, come le regioni non decodificanti siano in grado di influenzare l’espressione genica interagendo con i geni target a livello dello spazio tridimensionale del nucleo. Ne deriva che alterazioni genetiche in queste regioni sono in grado di agire su geni target anche molto distanti. Quindi, per poter comprendere il ruolo delle mutazioni somatiche e dei loci di suscettibilità sarà necessario intraprendere studi basati su un approccio integrato che prenda in considerazione screening genetici, ma anche analisi dell’espressione genica e studi di epigenetica.
Fabio Ambrosino
▼ Speedy HE, Kinnersley B, Chubb D, et al. Germ line mutations in shelterin complex genes are associated with familial chronic lymphocytic leukemia. Blood 2016; 128(19): 2319 – 2326.
▼ Ramsay AJ, Quesada V, Foronda M, et al. POT1 mutations cause telomere dysfunction in chronic lymphocytic leukemia. Nature Genetics 2013; 45(5): 526 – 530.
▼ Machiela MJ, Lan Q, Slager SL, et al. Genetically predicted longer telomere length is associated with increased risk of B-cell lymphoma subtypes. Human Molecular Genetics 2016; 25(8): 1663 – 1676.
