Ancora successi per le CAR-T nel trattamento del mieloma multiplo. Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) in singola dose, infatti, garantisce risposte precoci, profonde e durature con un profilo di sicurezza gestibile in pazienti “heavy treated”. La conferma giunge dai nuovi dati dello studio CARTITUDE-1 presentati all’ultima edizione della Society of Hematologic Oncology (Soho) Meeting.
Cilta-cel è una terapia CAR-T con due anticorpi a singolo dominio diretti contro il BCMA. I dati precedenti di CARTITUDE-1 avevano mostrato che a un follow-up mediano di 12,4 mesi, il trattamento aveva indotto un tasso di risposta globale del 97%, con una risposta completa rigorosa del 67%. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi era del 77% e il tasso di sopravvivenza globalea 12 mesi era dell’89%.
Al Meeting della Soho i ricercatori hanno poi presentato i risultati aggiornati a un follow-up mediano di 18 mesi.
I partecipanti arruolati nello studio sono stati sottoposti a 28 giorni di screening prima dell’aferesi; questo è stato seguito da una terapia ponte, se necessario. Successivamente, i pazienti sono stati sottoposti a linfodeplezione con ciclofosfamide alla dose di 300 mg/m2 e fludarabina alla dose di 30 mg/m2 nei giorni da -5 a -3 prima dell’infusione. Il giorno 1, i pazienti hanno ricevuto l’infusione con cilta-cel a una dose target di 0,75 x 106 (intervallo 0,5-1,0 x 106) cellule T vitali CAR-positive/kg. La dose mediana somministrata è stata di 0,71 x 106 cellule T vitali CAR-positive/kg.
In totale, 113 pazienti sono stati arruolati e sottoposti ad aferesi, 101 hanno ricevuto linfodeplezione e 97 sono stati trattati con cilta-cel. Tra coloro che hanno ricevuto la terapia CAR T, 29 pazienti sono stati arruolati nella parte di fase 1b dello studio (n = 23 in corso) e 68 sono stati arruolati nella parte di fase 2 (n = 53 in corso).
L’endpoint primario della parte di fase 1b dello studio era caratterizzare la sicurezza di cilta-cel e determinare la dose raccomandata di fase 2. L’endpoint primario della parte di fase 2 dello studio era l’efficacia, in particolare ORR.
L’età media dei pazienti arruolati nello studio era di 61,0 anni (intervallo 43-78), il 58,8% era di sesso maschile e il 17,5% era di razza nera/afroamericana. Inoltre, il 13,4% aveva plasmocitomi extramidollari e il 6,2% aveva plasmocitomi ossei. Poco più del 20% (21,9%) aveva plasmacellule del midollo osseo ≥ 60%.
Il numero mediano di anni dalla diagnosi è stato di 5,9 (intervallo 1,6-18,2) e il 23,7% dei pazienti aveva un profilo citogenetico ad alto rischio. Inoltre, la maggior parte dei pazienti aveva un’espressione di BCMA tumorale del 50% o più (91,9%) e aveva ricevuto 5 o più linee di terapia precedenti (66,0%). Il numero mediano di precedenti terapie ricevute era 6 (range, 3-18). In particolare, l’87,6% dei pazienti era refrattario a tre classi, il 42,3% era refrattario cinque farmaci e il 99,0% era refrattario all’ultima linea di terapia ricevuta.
Complessivamente, 73 pazienti hanno ricevuto una terapia ponte e il tempo medio di risposta per la CAR-T è stato di 29 giorni (intervallo 23-64). In particolare, nessun paziente ha interrotto la la procedura a causa di un fallimento della produzione e solo 1 paziente ha ricevuto un nuovo trattamento con cilta-cel.
A un follow-up mediano di 18 mesi, la CAR-T ha ottenuto un ORR del 97,9%, con un tasso sCR dell’80,4%, una risposta parziale molto buona o migliore di 94,8 % e una risposta parziale del 3,1%. In particolare, è stato osservato che i tassi di risposta con cilta-cel sono comparabili tra i diversi sottogruppi esaminati, comprese le precedenti linee di terapia, refrattarietà, plasmocitomi extramidollari e rischio citogenetico.
Ulteriori dati hanno mostrato che la durata mediana della rispostacon cilta-cel era di 21,8 mesi (IC al 95%: 21,8-non valutabile). E’ stato stimato che il 73% dei pazienti non abbia manifestato progressione della malattia o decesso a 12 mesi e la DOR mediana non è stato raggiunta in coloro che hanno ottenuto una sCR. Il tempo mediano alla prima risposta con la terapia CAR T è stato di 1 mese (intervallo, 0,9-10,7) e il tempo mediano alla migliore risposta e a una risposta completa o superiore è stato di 2,6 mesi (intervallo 0,9-15,2).
Tra i 61 pazienti valutabili per la malattia minima residua (Mrd), il 91,8% aveva uno stato MRD -negativo a 10-5, rispetto al 57,5% di tutti i pazienti (n = 97). Nei pazienti con una CR o migliore, queste percentuali erano rispettivamente dell’89,4% e del 43,3%. Il tempo mediano al raggiungimento di una MRD 10-5 è stato di 1 mese (intervallo, 0,8-7,7).
La PFS mediana con cilta-cel era di 22,8 mesi (95% CI, 22,8-non valutabile). Inoltre, il tasso di Pfs a 18 mesi in tutti i pazienti è stato del 66,0% (IC al 95%: 54,9%-75,0%) vs 75,9% (IC al 95%: 63,9-84,5%) in coloro che hanno raggiunto una sCR. Il tasso di OS a 18 mesi in tutti i pazienti è stato dell’80,9% (IC al 95%: 71,4%-87,6%).
In termini di sicurezza, il 94,8% dei pazienti ha manifestato un evento di sindrome da rilascio di citochine (Crs); il tempo mediano all’insorgenza è stato di 7 giorni (range, 1-12) e la durata mediana è stata di 4 giorni (range, 1-97). La maggior parte di questi casi era di gravità di grado 1 o 2 (94,6%) e la maggior parte si è risolta entro 14 giorni dall’insorgenza (98,9%). Inoltre, il 2,1% dei pazienti ha manifestato la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (Icans) di grado 3 o superiore e il 9,3% ha manifestato altre neurotossicità di grado 3 o superiore.
Gli effetti avversi ematologicidi grado 3/4 più frequenti riscontrati con la terapia CAR-T includevano neutropenia (94,8%), anemia (68,0%) e leucopenia (60,8%). Gli eventi avversi non ematologici di grado 3 o superiore più comuni sono stati ipofosfatemia (7,2%), affaticamento (5,2%) e aumento dell’aspartato transaminasi (5,2%).
Le strategie di mitigazione impiegate in questo studio per ridurre l’incidenza della neurotossicità includevano: terapia ponte potenziata per ridurre il carico tumorale; trattamento precoce e aggressivo di Crs e Icans; e monitoraggio esteso, comprese le valutazioni della scrittura a mano.
“Il profilo di sicurezza del trattamento è rimasto coerente con il suo meccanismo d’azione. Non sono stati segnalati nuovi problemi di sicurezza con un follow-up più lungo, sottolineando il successo dei nuovi approcci di gestione dei pazienti che sono stati implementati nello studio per mitigare l’incidenza della neurotossicità”, ha sottolineato Saad Usmani, Division Chief of Plasma Cell Disorders al Levine Cancer Institute, primo autore dello studio. Cilta-cel è attualmente oggetto d’indagine nello studio di fase 2 CARTITUDE-2 in corso e nello studio di fase 3 CARTITUDE-4 nel setting di prima linea di trattamento.
Bibliografia. Usmani S, Berdeja JG, Madduri D, et al. Updated results of ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), a b-cell maturation antigen (BCMA)-directed chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). 2021 SOHO Virtual Meeting; abstract MM-119.
