Una terapia CAR-T a doppio bersaglio di nuovo sviluppo ha prodotto un tasso di risposta globale del 100% nei pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario.  È quanto emerge da uno studio di fase 1/2 presentato sul Journal of Clinical Oncology.

“Il doppio targeting nel linfoma mantellare, una patologia caratterizzata da un’elevata espressione di CD20, potrebbe offrire potenziali benefici in base a questo trial clinico”, spiega Nirav N. Shah, professore associato di medicina al Medical College of Wisconsin, tra gli autori dello studio. “Siamo entusiasti di approfondire questi risultati con un trial multicentrico attualmente in corso”. Secondo i dati del City of Hope, il tasso di sopravvivenza relativa a 5 anni per i pazienti con linfoma mantellare è  del 55,6%.

Attualmente sono due le CAR-T anti-CD19 approvate in quessto setting: brexucabtagene autoleucel e lisocabtagene maraleucel. Tuttavia, circa il 15% dei pazienti trattati con brexucabtagene autoleucel sviluppa sindrome da rilascio di citochinedi grado ≥3 e il 31% sviluppa sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) di grado ≥3. Lisocabtagene maraleucel è associata a minori eventi avversi, ma anche a tassi di risposta più bassi e una sopravvivenza libera da progressione di soli 15,3 mesi.

“Il linfoma mantellare è biologicamente un linfoma con elevata espressione di CD20. Da qui l’ipotesi che il targeting combinato di CD19 (bersaglio efficace nelle CAR-T) e CD20 (già sfruttato da altri farmaci) possa migliorare i risultati clinici“, ha aggiunto Shah.

In precedenza, è stato riportato che zamtocabtagene autoleucel (zamto-cel), lo stesso costrutto utilizzato nello studio attuale, ha prodotto un tasso di risposta globale del 72,8% nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario nello studio DALY II USA.

Il trial attuale è monocentrico e ha incluso  pazienti con linfoma mantellare che avevano fallito almeno due linee terapeutiche o recidivato dopo trapianto. L’età mediana era di 63 anni, con una mediana di quattro precedenti linee di terapia. I pazienti hanno ricevuto un singolo trattamento con cellule CAR-T 20.19, allo stesso dosaggio dello zamto-cel (2,5 x 10⁶ cellule CAR-T/kg), dopo linfodeplezione. Il tempo di produzione del farmaco è stato di 8-12 giorni.

L’endpoint primario era il tasso di risposta completa a 3 mesi. Endpoint secondari includevano ORR, MRD, durata della remissione, sicurezza, PFS e OS.

Il tasso di risposta globale è stato del 100%, con CR del 88% (86% al giorno 90 nella coorte di fase 2). Due pazienti hanno apresentato una recidiva a 8 e 24 mesi. Con un follow-up mediano di 15,8 mesi, la PFS, la durata della risposta e l’OS mediana non sono state raggiunte. La PFS a 1 anno è stata dell’80%, la durata della risposta del 93% e l’OS dell’86%. Il 79% dei pazienti valutabili risultava MRD-negativo a un follow-up mediano di 96 giorni.
Il 94% ha sviluppato una CRS di grado 1-2, nessun caso ≥ grado 3. ICANS di qualsiasi grado si verificavano nel 18% dei pazienti, con eventi di grado 3 nel 12%, tutti risolti. Tre pazienti sono deceduti per infezioni non correlate a recidiva.

È in corso uno studio multicentrico di fase 2 per validare questi risultati su circa 70 pazienti.

“Stiamo ancora cercando di capire perché la CAR-T funzioni così bene in alcuni pazienti e non in altri. Inoltre, questo è un centro ad alta esperienza: sarà fondamentale valutare l’efficacia del trattamento in un contesto multicentrico”, concludono gli autori.
“Inoltre, il CD20 è un target ubiquo nelle neoplasie linfoproliferative, presente in linfomi mantellari, follicolari, della zona marginale, DLBCL e LLC. Auspichiamo quindi un futuro impiego della CAR-T 20.19 anche in altre neoplasie a cellule B.

Bibliografia. Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2025;doi:10.1200/JCO-24-02158.