La Commissione Europea ha accordato la piena autorizzazione alla commercializzazione di fedratinib per il trattamento della splenomegalia legata alla malattia di base o dei sintomi in pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale, che sono naïve agli inibitori JAK o sono stati trattati con ruxolitinib. Fedratinib è la prima terapia orale, somministrata in unica dose giornaliera, che riduce significativamente il volume della milza e il carico dei sintomi in pazienti con mielofibrosi, quando il trattamento con ruxolitinib ha fallito, intolleranti a ruxolitinib o naïve agli inibitori JAK.
Fedratinib è un inibitore orale delle chinasi, con attività contro JAK2 e FLT3 sia wild-type sia attivate da mutazioni. L’attivazione anomala di JAK2 è associata a neoplasie mieloproliferative, tra cui la mielofibrosi e la policitemia vera. In modelli cellulari che esprimono JAK2 e FKT3 attivati da mutazioni, fedratinib ha ridotto la fosforilazione delle proteine trasduttrici e attivatrici del segnale di trascrizione (STAT3/5), ha inibito la proliferazione cellulare e indotto la morte cellulare per apoptosi.
L’approvazione si basa sui risultati degli studi JAKARTA e JAKARTA2, che hanno incluso pazienti da 14 Paesi nell’Unione Europea. Lo studio registrativo JAKARTA ha valutato l’efficacia di dosi orali in unica somministrazione giornaliera di fedratinib rispetto a placebo in 289 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria con splenomegalia a rischio intermedio-2 o alto. Lo studio JAKARTA2 ha valutato l’efficacia di dosi uniche giornaliere orali di fedratinib in 97 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria con splenomegalia, a rischio intermedio o alto, trattati precedentemente con ruxolitinib.
Il programma di sviluppo di fedratinib comprendeva molteplici studi in 608 pazienti che hanno ricevuto più di una dose di farmaco (da 30 mg a 800 mg), dei quali 459 erano affetti da mielofibrosi, tra cui 97 precedentemente trattati con ruxolitinib. JAKARTA era un importante studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, che ha valutato l’efficacia di singole dosi orali giornaliere di fedratinib rispetto a placebo in pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria (post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale), a rischio intermedio-2 o alto, con splenomegalia e una conta piastrinica ≥ 50 x 109/L, non trattati precedentemente con un inibitore JAK. Lo studio includeva 289 pazienti randomizzati a ricevere fedratinib 500 mg (n = 97) o 400 mg (n = 96) oppure placebo (n = 96) presso 94 centri in 24 Paesi. JAKARTA2 era uno studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo, di fedratinib in pazienti con mielofibrosi precedentemente trattati con ruxolitinib con diagnosi di mielofibrosi a rischio intermedio-1 sintomatica, intermedio-2 o alto, mielofibrosi post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale con splenomegalia e conta piastrinica ≥ 50 x 109/L. Lo studio includeva 97 pazienti che hanno iniziato fedratinib al dosaggio di 400 mg una volta al giorno in 10 Paesi.
L’endpoint primario di JAKARTA e JAKARTA2 era il tasso di risposta splenica, definita come la percentuale di pazienti che ottenevano una riduzione superiore o uguale al 35% rispetto al basale del volume splenico alla fine del ciclo 6, misurato con risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (CT), con una scansione di follow-up 4 settimane dopo nello studio JAKARTA. Endpoint secondari degli studi includevano il tasso di risposta ai sintomi, definito come la percentuale di pazienti con una riduzione superiore o uguale al 50% del Total Symptom Score, quando valutato rispetto al basale alla fine del ciclo 6, misurato con il Myelofibrosis Symptoms Assessment Form (MFSAF) modificato, v2.0 diary2 (sudorazioni notturne, prurito, malessere addominale, sazietà precoce, dolore sottocostale sinistro, dolore osseo o muscolare).1,3
“La mielofibrosi è una malattia grave e spesso debilitante del midollo osseo per la quale è stata approvata solo un’opzione di trattamento in quasi un decennio”, ha commentato Claire Harrison, della Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust, Londra.“Fedratinib ha mostrato riduzioni clinicamente significative del volume della milza e dei sintomi in pazienti in cui la malattia è progredita durante il trattamento con ruxolitinib o che sono naïve agli inibitori JAK.
Bibliografia: Harrison CN, et al. Fedratinib in myelofibrosis patients previously treated with ruxolitinib: a reanalysis of the JAKARTA-2 study. Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 15_suppl, 7057-7057.
