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Prevenzione della GVHD, regimi terapeutici a confronto

By Dicembre 13, 2022No Comments
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Il controllo simultaneo della graft versus host disease e della recidiva di malattia è di fondamentale rilevanza per il successo del trapianto allogenico di staminali ematopoietiche.
Nelle ultime tre decadi la strategia di prevenzione della GVHD si è basata sull’utilizzo di un inibitore della calcineneurina come il tacrolimus (Tac) più il metotrexato (MTX).
Sebbene negli ultimi anni siano stati tentati diversi approcci per accrescere l’azione di tale combinazione, l’intensificazione del protocollo immunosoppressivo ha spesso causato un aumento del rischio di sviluppare serie infezioni o recidive di malattia senza peraltro portare a significativi miglioramenti sulla GVHD cronica, anche se si riducevano i tassi di GVHD acuta.
Il network BMT CTN aveva in precedenza completato uno studio di fase 2 mettendo a confronto tre nuovi differenti regimi di profilassi della GVHD con gruppi di controllo trattati contemporaneamente con Tac/MTX al fine di determinare quale fosse il più promettente approccio con un regime di condizionamento a ridotta intensità (RIC).
I migliori outcome in quello studio erano stati ottenuti con una combinazione a tre farmaci  composta da ciclofosfamide post-trapianto, tacrolimus e micofenolato mofetile (PTCy/Tac/MMF).

Durante una sessione orale dell’ASH Congress 2022 dedicata ai “Late abstracts” sono stati presentati i risultati di uno studio randomizzato di fase 3 che ha messo a confronto i risultati del trapianto alloHCT in pazienti trattati con PTCy/Tac/MMF con quelli ottenuti in soggetti sottoposti allo “standard of care” Tac/MTX.
Pazienti adulti con neoplasie ematologiche sottoposti a trapianto alloHCT RIC da donatori di staminali periferiche 6/6 matched related (n=128), 8/8 matched unrelated (n=288), o 7/8 di singolo mismatch (n=15), con soddisfacente fuzionalità d’organo e un adeguato performance status venivano randomizzati 1:1 a ricevere PTCy/Tac/MMF (n=214) o Tac/MTX (n=217).
L’endpoint primario era costituito dalla GRFS, un outcome definito come insorgenza di GVHD acuta di III-IV grado, GVHD cronica richiedente terapia sistemica immunosoppressiva, recidiva o progressione di malattia, morte per ogni causa.

I due bracci dello studio venivano bilanciati per sesso dei pazienti, età, performance status secondo Karnofsky, match con il donatore, regime di condizionamento e terapia di mantenimento post-trapianto. Nel modello di regressione di Cox per l’endpoint primario il gruppo trattato con PTCy/Tac/MMF presentava un rischio di GRFS significativamente più basso rispetto al gruppo di controllo (hazard ratio 0.641, CI: 95%  da 0.492 to 0.835, p=0.001).
Il tasso di GRFS a 1 anno era del 52,7% nel braccio PTCy e del 34.9% nel controllo.

I tassi di GVHD acuta di III-IV grado al giorno 100 erano rispettivamente del 6,3% e del 14,7% (p=0.001) per il gruppo PTCy vs Tac/MTX per mentre i tassi di GVHD cronica a 1 anno erano del  21,9% vs il 35,1% (p=0.005). Non si riscontravano, invece differenze significative tra i due gruppi nei tassi di recidiva/progressione di malattia  a 1 anno o di sopravvivenza globale a un anno dal trapianto (76,8% vs 72,6% , p=0.3).

“Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario, dimostrando tassi di GRFS a 1 anno più bassi con il regime PTCy/Tac/MMF rispetto a quelli ottenuti con Tac/MTX”, commentano gli autori. “Questo comporta significativi miglioramenti nel rischio di sviluppare GVHD senza, al contempo, accrescere il rischio di recidiva o morte”.

La combinazione PTCy/Tac/MMF, che si è affermata come standard di trattamento nei trapianti mismatched potrebbe divenire l’opzione di prima scelta anche per la prevenzione GVHD  in trapianti da donatori altamente correlati che ricevono un regime di condizionamento a intensità ridotta.

Bibliografia. Post-transplant cyclophosphamide, tacrolimus, and mycophenolate mofetil as the new standard for graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis in reduced intensity conditioning: results from phase III BMT CTN 1703. ASH Congress 2022; abstract #LB4.